Viața tuturor organismelor este limitată. După o fază mai mult sau mai puțin prelungită de îmbătrânire, orice ființă vie moare. Cu toții acceptăm această soartă inevitabilă ca fiind normală din punct de vedere „biologic”, dar această atitudine fatalistă provine în mare parte din experiența noastră cu obiectele artificiale. Acestea sunt supuse uzurii naturale în timpul utilizării lor, în cele din urmă se rup și devin inutilizabile – „moarte” în sens biologic. Dar uzura și pierderea funcției obiectelor tehnice și îmbătrânirea și moartea unui organism viu sunt procese fundamental diferite. Obiectele artificiale sunt sisteme închise „statice”. De obicei, acestea sunt alcătuite din același material de bază care devine „mai vechi” în timp. „Îmbătrânirea” lor urmează legile termodinamicii. Și chiar dacă putem înlocui piesele defecte, cum ar fi cele ale unei mașini stricate, obiectul în ansamblul său se uzează încet până când se rupe. Deși aceeași lege este valabilă pentru un organism viu, îmbătrânirea și moartea nu sunt inexorabile în același mod. Un organism este un sistem deschis, dinamic, prin care materialul curge continuu. Distrugerea materialului vechi și formarea de material nou se află într-un echilibru dinamic permanent. În aproximativ șapte ani, un om înlocuiește aproximativ 90% din materialul din care este construit. Acest schimb continuu de substanță este comparabil cu un izvor, care își păstrează mai mult sau mai puțin forma și funcția, dar în care moleculele de apă sunt mereu diferite.

Vârsta și moartea nu ar trebui, prin urmare, să fie considerate inevitabile, mai ales că sistemele biologice dispun de numeroase mecanisme de reparare a daunelor și de înlocuire a celulelor defecte. În principiu, nu este necesar ca un organism viu să îmbătrânească și să moară atâta timp cât își păstrează capacitatea de reparare și de reînnoire. Cu toate acestea, îmbătrânirea urmată de moarte este o caracteristică de bază a vieții, deoarece natura trebuie să înlocuiască în mod regulat organismele existente cu altele noi. Din cauza variațiilor din materialul lor genetic datorate mutațiilor sau recombinării, acești noi indivizi au caracteristici diferite, care, pe parcursul vieții, sunt testate pentru o mai bună adaptare la condițiile de mediu existente. Nemurirea ar perturba acest sistem de mutație și adaptare, deoarece el depinde de disponibilitatea de spațiu pentru forme de viață noi și îmbunătățite. Astfel, moartea este condiția prealabilă de bază pentru dezvoltarea rapidă și fără fricțiuni a unor noi specii care se pot adapta cu succes la condițiile de mediu în schimbare. Acesta este un principiu evoluționist.

Moartea unui organism nu este așadar lăsată doar pe seama unor factori ecologici, cum ar fi boala, accidentul sau prădarea. Pentru a asigura schimbul de organisme existente cu noi variante, moartea este o proprietate inerentă încă din primul moment al dezvoltării. Durata vieții și moartea sunt în mod evident programate, ipoteză cunoscută sub numele de îmbătrânire programată genetic. Această teorie nu este deosebit de controversată în rândul oamenilor de știință, chiar dacă aceștia folosesc adesea argumente de uzură.

Teoria programului nu explică neapărat îmbătrânirea ca o pierdere lentă a funcțiilor organismului – de fapt, există multe organisme care mor la zenitul capacităților lor fiziologice. O gamă largă de specii de plante, de exemplu, mor la scurt timp după înflorire și există mii de specii de animale, printre care insecte, viermi și pești, la care moartea are loc imediat după reproducere sau chiar la scurt timp după o copulație reușită. Unul dintre cele mai dramatice exemple este cel al păianjenului Argiope mascul, care moare la scurt timp după copulație printr-o oprire programată a bătăilor inimii și este apoi mâncat de femelă. Teoria programului este susținută și de variante mutante ale Drosophilei și ale rozătoarelor care produc progenituri longevive (Martin & Loeb, 2004; Trifunovic et al, 2004), precum și de defecte genetice umane, cum ar fi sindromul Werner și alte forme de progeria (îmbătrânire accelerată). Apoptoza – moartea programată și eliberată în mod intrinsec a celulelor – este, de asemenea, cunoscută ca un fenomen caracteristic și absolut necesar creșterii și dezvoltării normale (Höffeler, 2004; Brenner & Kroemer, 2000). Aceste exemple arată în mod clar că moartea are un caracter programatic în multe, dacă nu în toate organismele vii.

Teza programului este susținută și mai mult de observațiile conform cărora fiecare organism are o durată de viață fiziologică foarte caracteristică pentru specia sa (Prinzinger, 1996). Există variații mari ale duratei de viață între diferite specii, dar în cadrul unei specii durata potențială de viață este relativ constantă. De exemplu, durata maximă a vieții umane nu s-a schimbat aproape deloc de-a lungul a mii de ani. Deși din ce în ce mai mulți oameni ajung la o vârstă înaintată ca urmare a îmbunătățirii îngrijirii medicale și a alimentației, limita superioară caracteristică pentru majoritatea oamenilor rămâne cea de patruzeci (80) de ani menționată în Biblie. În 2002, femeile germane au trăit în medie 82,0 ani (în 1881, era de 38,5 ani), iar bărbații 75,5 ani (1881, 35,6 ani; Statistisches Bundesamt Deutschland, www.destatis.de). Diferența în ceea ce privește durata de viață între bărbați și femei este, de asemenea, o caracteristică generală a tuturor culturilor.

Creșterea dramatică a speranței medii de viață din 1881 până în 2002 nu se datorează unei creșteri a duratei de viață potențiale, ci a duratei de viață ecologice, care include mortalitatea prin boli, accidente, înfometare, cedarea în fața prădătorilor și așa mai departe. Este vârsta medie realizabilă pe care o poate atinge un membru al unei populații în condiții ecologice normale. Cu toate acestea, durata de viață potențială sau fiziologică exclude aceste cauze și caracterizează vârsta maximă pe care un organism o poate atinge înainte ca factorii „naturali” să pună capăt vieții. Cu alte cuvinte, limitele tipice ale duratei de viață fiziologice – dar nu și ecologice – sunt fixate genetic pentru cele două sexe la om. Acest lucru este valabil pentru omul din aproape toate culturile și pentru toate rasele, dar și pentru animale, din câte se știe. În plus, așa cum se arată mai jos, durata de viață fiziologică – și chiar diferitele faze ale vieții, cum ar fi embriogeneza, stadiul juvenil și vârsta adultă – sunt puternic corelate cu masa corporală la toate organismele (Prinzinger, 1990).

Este, prin urmare, esențial să se caute cauza genetică de bază care determină durata de viață. Un candidat evident este masa corporală, care are o relație alometrică și determinată genetic între mărime și funcție (Calder, 1984; Peters, 1983); cea mai cunoscută asociere este aceea că o mărime corporală mai mare este puternic corelată cu o longevitate crescută (Fig. 1A). La majoritatea animalelor, durata cronologică de viață (A), măsurată în zile sau ani, prezintă o corelație puternică cu masa corporală (M) conform ecuației generale:

Vedere schematică a alometriei (scară log-log) a (A) duratei de viață, (B) ratei metabolice și (C) consumului total de energie pe parcursul vieții.

1

Asta este, durata de viață fizică sau cronologică a majorității animalelor variază în mod constant cu rădăcina a patra a masei corporale. Doar coeficientul a prezintă o diferență marcantă între taxoni, în timp ce exponentul este aproape constant (interval general, 0,23-0,27). Această corelație este valabilă nu numai pentru adulți, ci și pentru alte etape de viață; de exemplu, duratele cronologice ale embriogenezei, ontogenezei și fazei adulte prezintă corelații de masă identice la păsări (Fig. 2; Prinzinger, 1979, 1990). De asemenea, constatăm că un exponent aproape identic se aplică pentru multe alte timpuri biologice (Fig. 3). Pare clar că această alometrie are o semnificație foarte mare în ceea ce privește durata de viață fiziologică.

Durata celor trei stadii de viață la păsări exprimată în diferite unități de timp.

Exemple de alometrie a diferitelor timpi fiziologici (scară log-log) la păsări și mamifere. Toate acestea prezintă dependențe de masă care sunt aproximativ proporționale cu M+0,25 (aceeași pantă a curbelor). Numerele din paranteze reprezintă numărul maxim teoretic al acestor cicluri pe parcursul unei vieți (pe baza procedurii de calcul din Fig. 1; Prinzinger, 1996).

Dacă durata de viață este determinată genetic, este logic să presupunem existența unui ceas intern care, într-un fel, măsoară timpul și controlează procesul de îmbătrânire. Dacă nu există influențe ecologice, acest ceas determină în cele din urmă moartea ca ultimă etapă a unui program fix. Această ultimă etapă poate consta, de asemenea, într-o lungă succesiune de procese diferite – îmbătrânirea în sine. Ceasul în sine trebuie să fie capabil să monitorizeze mai degrabă vârsta fiziologică decât cea cronologică, care, bineînțeles, ar trebui să fie principalul factor determinant al duratei de viață.

Întrebarea este, deci, ce face ca acest ceas să „ticăie”. Există un număr mare de teorii cu privire la ceea ce controlează procesele de îmbătrânire (tabelul 1), dar niciuna dintre acestea nu poate determina cu ușurință dacă fenomenul este ceasul în sine sau un mecanism subsidiar care este controlat de ceas. Acesta din urmă ar putea fi foarte diferit la diferite organisme, în timp ce ceasul în sine ar trebui să aibă o structură destul de asemănătoare pentru toate organismele.

Tabel 1

Teorii ale îmbătrânirii

Efecte de uzură	După o anumită perioadă de timp, organismul viu devine „inutilizabil”, încetează să mai funcționeze și moare. (Următoarele teorii pot fi rezumate în cadrul acestei teorii generale.)
Deteriorarea funcției imunitare	Deteriorarea funcției imunitare duce la boală și moarte. Îmbătrânirea poate reprezenta o deteriorare a capacității imunitare.
Mutație somatică	Deteriorarea acumulată a componentelor celulare duce la alterarea funcției celulare. Îmbătrânirea poate reprezenta daune celulare acumulate la nivel molecular.
Radicalii liberi	Radicalii liberi oxidativi, foarte reactivi, deteriorează componentele celulare. Îmbătrânirea poate reprezenta o deteriorare acumulată de radicalii liberi.
Relații încrucișate ale macromoleculelor	Se formează legături chimice anormale între structurile celulare și componentele celulare, cum ar fi colagenul, și au ca rezultat alterarea funcției celulare. Îmbătrânirea poate reprezenta daune acumulate în macromolecule.
Cauze metabolice	Epuizarea metabolică determină deteriorarea organismului. Îmbătrânirea poate reprezenta o epuizare metabolică.
Capacitatea limitată a celulelor de a se diviza, specifică fiecărei specii	Această teorie se bazează pe observația că celulele normale din culturile de țesuturi se divid doar de un număr definit de ori și apoi mor.
Teoria programului genetic	Durata vieții încheiată prin moarte este o caracteristică determinată genetic.

În plus, acest ceas biologic trebuie să funcționeze la nivel celular. Aceasta este, de asemenea, baza care stă la baza uneia dintre cele mai cunoscute teorii din acest domeniu până în prezent, care postulează că celulele au o capacitate mitotică maximă fixă, cunoscută sub numele de limita Hayflick (Hayflick, 1980), care este specifică fiecărei specii. Ea este susținută de observația conform căreia numărul de diviziuni celulare in vitro la om variază invers proporțional cu vârsta: cu cât individul este mai în vârstă, cu atât mai puține diviziuni celulare pot fi realizate înainte de senescență și moarte celulară. În opinia noastră, ceasul celular ar măsura, prin urmare, timpul biologic în numărul de diviziuni celulare mitotice. Mecanismele enumerate în tabelul 1 ar fi doar factori care, în cele din urmă, cauzează moartea individului. Cu toate acestea, există multe întrebări care nu pot fi explicate de această teorie – îmbătrânirea protozoarelor, de exemplu, sau diferențele mari în ceea ce privește numărul maxim de diviziuni mitotice între diferiți taxoni. În plus, doar câteva specii au fost investigate pentru a determina dacă celulele lor prezintă limita Hayflick.

Apărem o vârstă fiziologică fixă pe măsură ce organismul își croiește drum printr-o cantitate aproximativ constantă de energie până când ceasul intern inițiază moartea

În ceea ce privește întrebarea despre cum îmbătrânesc protozoarele, s-a crezut că organismele unicelulare sunt potențial nemuritoare – adică trebuie să aibă o capacitate nelimitată de diviziune celulară pentru a fi supraviețuit atât de mult timp. Cu toate acestea, studii recente sugerează că diviziunile ar putea să nu fie întotdeauna egale, astfel încât celulele fiice rezultate pot prezenta simptome de îmbătrânire și chiar pot suferi o moarte „naturală”. Din întâmplare, acest lucru este valabil și în cazul bacteriilor (Ackermann et al, 2003).

Pe baza propriilor noastre lucrări (Prinzinger & Hänssler 1980; Prinzinger, 1989, 1993, 1996) și a ideilor lui Rubner (1908) și Pearl (1928), am avansat o altă teorie cu privire la modul în care ceasul celular măsoară timpul astfel încât să controleze îmbătrânirea. În prezent, dispunem de o mare cantitate de date privind metabolismul energetic la om, mamifere și mai ales la păsări. La fel ca și durata de viață, cifra de afaceri energetică are o relație matematică fixă cu masa corporală totală pentru diferite organisme. Aceasta este, de asemenea, o relație exponențială și este, în principiu, aceeași pentru toate speciile și pentru toate fazele de dezvoltare (Fig. 1B). Metabolismul energetic specific masei (S) la organisme se corelează cu masa corporală (M) conform ecuației:

2

în care S variază cu rădăcina a patra a masei corporale (M-0,25). Spre deosebire de durata de viață, această relație este inversă: cu cât organismul este mai mare, cu atât rata sa metabolică este mai mică. Această corelație este un fapt fiziologic fundamental, testat pe mii de specii și ca în ecuația , exponentul variază între 0,23-0,27. Așa cum s-a constatat în cazul alometriei timpului, ea este valabilă nu numai pentru vârsta adultă, ci și pentru stadiile embrionare și juvenile la păsări. Există doar o mică diferență în coeficientul b între taxoni, așa cum s-a constatat și în cazul corelației de masă pentru durata de viață.

Întrebarea următoare este cât de multă energie consumă un organism de-a lungul întregii sale durate de viață? Folosind ecuațiile și , putem calcula metabolismul total specific masei TM (J/g) în timpul duratei de viață ca produs al lui A și al producției de energie S:

3

unde TM este independent de masa corporală și este constant pentru toate organismele, indiferent de durata lor de viață fizică (Fig 1C), deoarece a și b sunt constante pentru fiecare taxon. Cu alte cuvinte, durata de viață fiziologică este exprimată în unități de metabolism energetic pe gram și este aproape identică în cadrul unui taxon animal (Rahn, 1989). Ajungem la o vârstă fiziologică fixă pe măsură ce organismul își croiește drum printr-o cantitate aproximativ constantă de energie până când ceasul intern inițiază moartea. Desigur, este posibil să găsim diferențe mari în ceea ce privește durata de viață între specii de mărimi diferite și la niveluri evolutive diferite.

Cantitatea absolută de energie pe care mitocondriile o pot genera poate defini astfel, în cele din urmă, durata de viață a organismului gazdă

Aceste constatări sunt bine stabilite pe baza unor date extinse de la mai mult de o sută de specii. Ca și în cazul ratei metabolice, această relație este în mod evident valabilă nu numai pentru păsări, ci și pentru multe alte organisme, inclusiv pentru oameni. Câteva exemple specifice, în plus față de considerațiile mai generale și, prin urmare, mai importante enunțate mai sus, ilustrează în mod viu diverse aspecte ale acestei teorii (McKay et al, 1935; Fries, 1980; Masoro, 1984; Paffenbarger et al, 1986). Aceste relații pot fi găsite pentru mamifere, reptile și alte animale și chiar pentru plante (Peters, 1983; Calder, 1984), precum și pentru mulți alți parametri fiziologici (Fig. 3, bară laterală și Tabelul 2). În aceste și alte grupuri, doar coeficienții a și b diferă. Cu toate acestea, toate prezintă durate aproximativ egale ale etapelor vieții lor – și, prin urmare, au durate de viață aproape identice – atunci când durata vieții lor este măsurată în unități de energie.

Tabelul 2

Factorii care contribuie la creșterea duratei de viață la om

Factor	Explicație
Genetica	Persoanele cu o durată de viață mai lungă-strămoși mai longevivi au mai multe șanse să se bucure ei înșiși de o viață lungă.
Gender	Femeile trăiesc mai mult decât bărbații.
Rasă	Persoanele de rase mai înalte și mai grele trăiesc mai mult decât cele de rase mai scunde sau mai slabe.
Constituție	Tipurile leptosomale (cu membrele subțiri) trăiesc mai mult.
Localizare	Cei care locuiesc într-un climat moderat sau într-un oraș sau sat liniștit trăiesc mai mult.
Stare civilă	Persoanele căsătorite fericit trăiesc mai mult.
Sănătate	Nu fumătorii trăiesc mai mult decât fumătorii. Băutorii moderați trăiesc mai mult decât persoanele cu un consum ridicat de alcool. Persoanele cu o alimentație rezonabilă trăiesc mai mult decât cele care sunt subnutrite.
Stare financiară	Persoanele care sunt sigure din punct de vedere financiar și au mai puține griji legate de bani trăiesc mai mult.
Lucru	Persoanele care fac muncă mentală mai degrabă decât muncă fizică trăiesc mai mult. Persoanele cu o viață profesională echilibrată și cu un stres redus trăiesc mai mult.

Exemple de corelație între cifra de afaceri energetică și durata de viață

• Viața (timpul până la următoarea diviziune) a multor organisme unicelulare este înjumătățită atunci când rata metabolică este dublată prin creșterea temperaturii mediului.

• Animalele care se comportă „frugal” cu energia devin deosebit de bătrâne. Crocodilii și broaștele țestoase leneșe sunt potențiali Matusalemi animali.

• Parroții și păsările de pradă sunt adesea ținute în cuști. Fiind incapabile să „experimenteze viața”, ele ating o durată de viață mare în captivitate.

• Printre nevertebrate, caracatițele foarte active trăiesc doar până la 4-6 ani. Scoicile la fel de mari, dar imobile, ajung cu ușurință la 20-40 de ani.

• Animalele care economisesc energie prin hibernare sau letargie, de exemplu liliecii și aricii, trăiesc mult mai mult decât cele care sunt mereu active. Acest lucru este deosebit de evident în cazul animalelor înrudite îndeaproape. Astfel, șoimii cu dinți albi și cei cu dinți roșii pot fi diferențiați prin prezența sau, respectiv, lipsa unei stări de letargie pentru economisirea energiei. Șobolanii cu dinți albi (capabili de letargie) devin mult mai bătrâni (4-6 ani) decât rudele lor aproape la fel de mari, cu dinți roșii (2-3 ani), care nu sunt capabile de letargie.

• Rata metabolică a șoarecilor poate fi redusă cu un consum foarte scăzut de hrană (restricție calorică sau regim de foame). Aceștia pot trăi de două ori mai mult decât tovarășii lor sătui.

• Castrații de sex masculin (șobolani și bărbați) prezintă o creștere accentuată a duratei de viață (5,3-8,1 ani la șobolani, >14 ani la om). Rotația lor energetică este semnificativ redusă.

• Femeile trăiesc cu aproximativ 10% mai mult decât bărbații. Ratele metabolice la masculi sunt mai mari și explică în linii mari durata lor de viață mai scurtă. Ei trăiesc „energetic” mai intens, dar nu la fel de mult timp.

• Hiperfuncția glandei tiroide cu rată metabolică crescută reduce durata de viață, deși acest lucru nu se observă în cazul hipofuncției.

• Animalele cu cheltuieli energetice mari au o durată de viață mai scurtă decât speciile mai puțin active sau care se mișcă mai lent. Broaștele țestoase leneșe și midii îmbătrânesc foarte mult, în timp ce colibri și șerpii agitați au o durată de viață scurtă.

• Privarea aportului energetic prelungește viața la oameni, rozătoare și alte animale.

• Restricția calorică prelungește durata de viață prin întârzierea îmbătrânirii la numeroase specii (de exemplu, Saccharomyces, Caenorhabditis și Drosophila; Wood et al, 2004).

• Persoanele cu un stil de viață sedentar și care dorm mai mult trăiesc mai mult decât cele care se angajează în munci fizice grele.

Pot fi găsite, desigur, exemple și argumente care contrazic această teorie (Lints, 1989; Enesco et al, 1990), dar nicio teorie nu este lipsită de excepții. Dimpotrivă, o teorie de o universalitate atât de mare pentru toate organismele vii nu poate fi nici dovedită, nici infirmată de exemple care se bazează pe foarte puține sau pe un singur grup de animale – inclusiv exemplele prezentate în tabelul 1.

Ce este special la această teorie a domeniului metabolic maxim? Alături de reproducere și excitabilitate, metabolismul este a treia caracteristică sistemică de bază a organismelor și, prin urmare, a vieții însăși. Dar, spre deosebire de celelalte două proprietăți, metabolismul este practic identic pentru toate ființele vii care trăiesc în și respiră oxigen – inclusiv multe bacterii, organisme unicelulare, plante și animale – deoarece toate organismele aerobe folosesc căi metabolice identice, cu aceiași intermediari și enzime pentru a transforma materia în energie. Prin urmare, nu există nicio diferență de principiu între un organism unicelular și oameni sau între o pasăre și un copac. Un astfel de sistem general ar fi, prin urmare, foarte potrivit ca cronometru pentru durata de viață. Și cum toate căile metabolice conțin elemente de feedback, nu ar fi excesiv de complicat să ne imaginăm un mecanism fiziologic care să măsoare timpul în funcție de energia care este folosită.

Practic, toate organismele produc energie în mitocondrii, care oxidează alimentele combinându-le cu oxigenul pentru a crea ATP. Aceste centrale energetice celulare au fost probabil cândva organisme independente care semănau cu bacteriile, care în cursul evoluției au fost „încorporate” în celule ca producători de energie și care acum trăiesc în simbioză cu celula „gazdă”. Ele se divid independent și au propria lor substanță ereditară. Indiferent cât de dezvoltate au devenit celulele pe parcursul a milioane de ani de evoluție, mitocondriile în sine nu s-au schimbat aproape deloc. Indiferent dacă produc energie într-un organism unicelular simplu sau într-un mamifer complex, ele au rămas vechi atât în structura lor, cât și în funcția lor generală. Și – acest lucru este deosebit de important – chiar și ele au doar o funcționalitate limitată și o durată de viață limitată. Indiferent de organismul care le găzduiește, a cărui durată de viață poate varia aparent în mod semnificativ, măsurată în unități fizice, mitocondriile pot produce doar o anumită cantitate de energie înainte de a înceta să mai funcționeze. Astfel, cantitatea absolută de energie pe care mitocondriile o pot genera poate defini în cele din urmă durata de viață a organismului gazdă. Cantitatea de energie care a fost deja produsă în orice moment poate fi, în plus, informativă cu privire la duratele de dezvoltare fiziologică (eforturile depuse) din trecut, deoarece anumite sinteze necesită întotdeauna cantități specifice de energie, indiferent de starea evolutivă a gazdei. Mulți oameni de știință din întreaga lume sunt acum ocupați cu investigarea acestei teorii mitocondriale a îmbătrânirii. Ea este cel mai adesea menționată în legătură cu deteriorarea membranei mitocondriale care este cauzată de radicalii liberi.

…uzura și pierderea funcției obiectelor tehnice și îmbătrânirea și moartea unui organism viu sunt procese fundamental diferite

Un alt aspect pozitiv al teoriei domeniului metabolic maxim de aplicare este faptul că este foarte accesibilă cercetării experimentale. Rata metabolismului energetic ar fi, prin urmare, un parametru filogenetic vechi, simplu și general prin care sistemele biologice își măsoară timpul fiziologic determinat genetic. Cu toate acestea, trebuie reiterat: este doar o teorie.

.