Descriere cale:

Calea conservată Wnt/β-Catenin reglează pluripotența celulelor stem și deciziile privind destinul celular în timpul dezvoltării. Această cascadă de dezvoltare integrează semnale de la alte căi, inclusiv acidul retinoic, FGF, TGF-β și BMP, în cadrul diferitelor tipuri de celule și țesuturi. Ligandul Wnt este o glicoproteină secretată care se leagă de receptorii Frizzled, ceea ce duce la formarea unui complex de suprafață celulară mai mare cu LRP5/6. Frizzleds sunt ubiquitinați de ZNRF3 și RNF43, a căror activitate este inhibată de legarea R-spondinei la LGR5/6. În acest mod, R-spondinele cresc sensibilitatea celulelor la ligandul Wnt. Activarea complexului receptor Wnt declanșează deplasarea kinazei multifuncționale GSK-3β de la un complex regulator APC/Axin/GSK-3β. În absența semnalului Wnt (stare „off”), β-catenina, o proteină adaptoare integrală de adeziune celulă-celulă E-cadherină și coregulator transcripțional, este ținta fosforilării coordonate de către CK1 și de complexul APC/Axin/GSK-3β, ceea ce duce la ubiquitinarea și degradarea proteazomală a acesteia prin intermediul căii β-TrCP/Skp. În prezența ligandului Wnt (On-state), co-receptorul LRP5/6 este adus în complex cu Frizzled legat de Wnt. Acest lucru duce la activarea Dishevelled (Dvl) prin fosforilare secvențială, poli-ubiquitinare și polimerizare, care deplasează GSK-3β de la APC/Axina printr-un mecanism neclar care poate implica captarea substratului și/sau sechestrarea endosomului. β-catenina stabilizată este translocată în nucleu prin Rac1 și alți factori, unde se leagă de factorii de transcripție LEF/TCF, dislocând co-represorii și recrutând coactivatori suplimentari pentru genele țintă Wnt. În plus, β-catenina cooperează cu mai mulți alți factori de transcripție pentru a regla ținte specifice. Este important faptul că cercetătorii au descoperit mutații punctuale ale β-cateninei în tumorile umane care împiedică fosforilarea GSK-3β și, astfel, conduc la acumularea aberantă a acesteia. Mutații ale E-cadherinei, APC, R-spondinei și Axin au fost, de asemenea, documentate în eșantioane tumorale, subliniind dereglarea acestei căi în cancer. S-a demonstrat, de asemenea, că semnalizarea Wnt promovează acumularea nucleară a altor regulatori transcripționali implicați în cancer, cum ar fi TAZ și Snail1. În plus, GSK-3β este implicată în metabolismul glicogenului și în alte căi de semnalizare, ceea ce a făcut ca inhibarea sa să fie relevantă pentru diabet și pentru tulburările neurodegenerative.

.