Tabelul I.

.

.

.

Sindrom	Eredită	Locus	Gena	Proteină
DMS izolat	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1	WT1	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1
FSGS familială recesivă	AR	1q25	NPHS2	podocina
SNC finlandez	AR	19q13	NPHS1	nefrina
Sinusită nefrotică recesivă	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	lamina B2
Nail-rotulă	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS cu surditate	AR	14q24.2

Lista mutațiilor care pot cauza FSGS a crescut dramatic în ultimul deceniu (tabelul 1). Aproape toate mutațiile se referă la podocite (vezi figura 2). Podocitele reprezintă bariera finală a filtrării glomerulare. Membrana fantă dintre podocite este alcătuită dintr-un raft lipidic care conține nefrină și care servește ca o barieră mecanică importantă pentru pierderea de proteine urinare. De asemenea, podocitele sunt puternic încărcate negativ, respingând efectiv albumina încărcată negativ.

Figura 2.

O mutație în NPHS1, care codifică pentru nefrină, duce la tipul finlandez de sindrom nefrotic congenital. Acesta se caracterizează din punct de vedere clinic prin polihidramnios prenatal și edeme severe, adesea amenințătoare de viață în copilărie, cu proteinurie foarte severă. NPHS2 codifică pentru podocină, care servește ca ancoră proteică pentru nefrină. Mutațiile podocinei se prezintă de obicei cu proteinurie în primul deceniu, dar a fost descrisă și boala cu debut tardiv. Gena Wilm’s Tumor Inhibitor (WT-1) este esențială pentru dezvoltarea și menținerea normală a podocitelor. Mutațiile în WT-1 cauzează sindromul nefrotic în sindroame care prezintă adesea și anomalii genitale. Denys Drash (pseudohermafroditism masculin, sindrom nefrotic și, adesea, tumora Wilm) și sindromul Frasier (fenotip feminin la un copil XY cu FSGS și gonadoblastom) sunt exemple în acest sens. Sunt descrise, de asemenea, mutații în LAMB2, alfa-actinina-4, TRPC6, NF2 și alte gene. Copiii cu forme monogenice de FSGS nu răspund la terapia imunosupresoare.

Primorfismele cu risc ridicat în apolipoproteina L1 (APOL1) sunt asociate cu FSGS la copiii afro-americani, și probabil prevestește o boală mai agresivă.

Există cel puțin două mecanisme posibile pentru ameliorarea proteinuriei prin inhibitori de calcineurină. Aceștia blochează activarea celulelor T la IL-2. Se postulează că, cel puțin la unii pacienți, celulele T pot fi implicate în producerea unui factor circulant (o limfokină) care provoacă leziuni ale podocitelor. Acest lucru este cel mai bine demonstrat de apariția aproape imediată a proteinuriei după transplantul renal la unii pacienți cu FSGS. Un alt mecanism poate fi efectul mecanic al ciclosporinei în stabilizarea sinaptopodinelor, un element important în citoscheletul podocitelor.

Deși unii pacienți cu sindrom nefrotic cu modificări minime sunt adesea diagnosticați inițial ca având simptome alergice din cauza edemului periorbital, pe măsură ce edemul se agravează și nu răspunde la tratament și se obține un sumar de urină, diagnosticul este inconfundabil. Proteinuria distinge edemul din sindromul nefrotic de edemul dependent de insuficiența cardiacă congestivă sau de boala hepatică severă.

Etiologia sindromului nefrotic cu modificări minime este necunoscută. S-a speculat timp de mulți ani că MCNS este legat de activarea celulelor T, deoarece acțiunea celor mai eficiente medicamente – corticosteroizi, agenți alchilanți și inhibitori de calcineurină – sunt toate, cel puțin parțial, la nivelul celulelor T. Cu toate acestea, până în prezent nu au apărut dovezi convingătoare pentru această ipoteză. Faptul că mulți copii recidivează după o infecție virală intercurentă oferă un sprijin slab acestei ipoteze.

Proteinuria trebuie confirmată fie cu o urină de 24 de ore pentru excreția de proteine, fie, mai convenabil, cu o probă punctiformă din prima dimineață pentru raportul proteine/creatinină în urină. O valoare <0,2 (mg/mg) este considerată normală, iar o valoare >2 este în concordanță cu sindromul nefrotic. Trebuie efectuată o analiză atentă a urinei pentru a se asigura că nu există elemente formate care să sugereze o glomerulonefrită inflamatorie (de exemplu, mulaje de hematii). Trebuie măsurate albumina serică, creatinina, glucoza și colesterolul.

Screeningul pentru cauzele secundare ale sindromului nefrotic depinde oarecum de situația clinică. În cele mai multe cazuri, un complement C3 și un ANA sunt suficiente la majoritatea copiilor. Un C3 scăzut sugerează fie MPGN, fie, eventual, LES. Studiile pentru hepatita B, C și HIV trebuie obținute pentru pacienții cu risc ridicat. Un ANA pozitiv trebuie să fie confirmat prin teste mai definitive, cum ar fi testul anti-ADN bicatenar.

În mod obișnuit, imagistica de rutină nu are niciun rol în diagnosticul sau terapia sindromului nefrotic, cu excepția faptului că majoritatea centrelor fac biopsii renale cu ajutorul ghidajului ecografic în timp real.

Biopsia renală este indicată la un copil cu sindrom nefrotic care nu a răspuns la terapia cu corticosteroizi sau la un copil nou diagnosticat care are constatări clinice atipice care sugerează un alt diagnostic decât boala cu modificări minime care răspunde la steroizi. Acestea ar include o vârstă mai înaintată la prezentare (>12 ani), hipertensiune arterială, un sediment urinar „activ” (multe globule roșii sau mulaje de globule roșii) sau insuficiență renală. O biopsie renală este, de asemenea, rezonabilă la un copil altfel asimptomatic cu proteinurie persistentă semnificativă (U/Pc>1,0) la prima urină de dimineață.

Vezi mai sus la sindromul nefrotic cu modificări minime.

Ce trebuie făcut pentru copilul cu edem persistent

Câțiva copii care nu răspund la steroizi au edeme persistente supărătoare. Este esențială o atenție atentă la restricția de sodiu. Deoarece acești copii sunt aproape întotdeauna hipoalbuminemici, terapia diuretică trebuie prescrisă cu atenție pentru a evita azotemia prerenală excesivă, care poate duce la leziuni renale acute. Uneori este utilă perfuzia de 1 gm/kg de albumină 25% înainte de administrarea diureticelor (a se vedea mai jos). Aceasta trebuie făcută numai în spital de către un medic cu experiență.

Se folosesc adesea diureticele în buclă în doză de aproximativ 1 mg/kg, uneori combinate cu un diuretic tiazidic. Combinația de furosemid și metolazonă este rezervată pentru edemele cele mai rezistente. Hipokaliemia este o complicație frecventă.

Prin perfuzie de albumină și furosemid

Se utilizează în spital pentru edeme severe, cum ar fi efuziunea pleurală sau ascita simptomatică, edemul genital sever sau pentru a ajuta la eliminarea celulitei într-o zonă edematoasă. Nu trebuie utilizat pentru tratamentul de rutină al edemelor. În mod obișnuit, se administrează o dată sau cel mult de două ori la fiecare 24 de ore, în doză de 1 gram/kg de albumină 25% timp de aproximativ 4 ore. Furosemidul 1 mg/kg i.v. se administrează la 2-3 ore după începerea perfuziei și apoi din nou la sfârșitul perfuziei.

Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru hipertensiune și hipotensiune. Tratamentul trebuie continuat numai până la ameliorarea indicației de tratament. Insuficiența renală acută este o complicație neobișnuită, dar bine recunoscută. Hipokaliemia este frecventă. Din cauza riscurilor implicate, acest tratament trebuie prescris numai în urma consultului cu un nefrolog pediatru.

Ce se întâmplă cu copilul cu recidive foarte frecvente ale SN sensibil la steroizi?

Recidivele sindromului nefrotic apar la 60-70% dintre copiii cu sindrom nefrotic sensibil la steroizi (modificări minime). Aproximativ jumătate dintre acești copii pot avea recidive frecvente, definite ca fiind mai mult de două recidive într-o perioadă de 6 luni. Dacă copilul se confruntă cu efecte secundare din cauza recidivelor frecvente sau, mai frecvent, din cauza prednisonului utilizat pentru tratarea recidivelor, atunci trebuie luată în considerare terapia adjuvantă. Cele mai frecvent observate efecte secundare supărătoare sunt modificările de comportament, hipertensiunea, întârzierea creșterii și creșterea excesivă în greutate. Efecte secundare mai puțin frecvente sunt cataracta subcapsulară posterioară, osteopenia și „oboseala” părinților datorată gestionării unei boli cronice.

Terapia adjuvantă include:

• Ciclofosfamida 1-2 mg/kg p.o. timp de 8-12 săptămâni. Acest lucru va permite o remisiune fără steroizi de până la 2 ani la 70-80% dintre pacienți.

• Inhibitori de calcineurină (ciclosporină sau tacrolimus). Aceștia sunt eficienți la majoritatea pacienților care permit reducerea treptată a steroizilor, dar recidiva promptă apare frecvent când aceste medicamente sunt întrerupte.

• Micofenolat mofeteil (MMF). Acesta este mai puțin studiat, dar probabil că permite o remisiune fără steroizi la cel puțin jumătate dintre copii, atâta timp cât medicația este continuată.

• Rituximab. Rituximab este un anticorp monoclonal anti-CD20 care epuizează celulele B. Există din ce în ce mai multe dovezi că terapia de depleție a celulelor B cu rituximab poate fi benefică pentru copiii cu boală cu recăderi frecvente sau cu modificări minime dependente de steroizi prin prelungirea remisiunii și reducerea expunerii cumulative la steroizi.

• Terapie cu doze mici de steroizi continuă sau q.o.d.

Toate aceste terapii sunt potențial toxice și trebuie prescrise numai cu consultarea unui nefrolog pediatru.

Atâta timp cât copilul rămâne sensibil la steroizi, biopsia renală nu este indicată.

Cele mai frecvente efecte secundare ale terapiei prelungite cu prednison pentru sindromul nefrotic includ faciesul și habitusul cushingoid, modificări de comportament, hipertensiune arterială, retard de creștere și creștere excesivă în greutate. Efecte secundare mai puțin frecvente sunt cataracta subcapsulară posterioară și osteopenia.

Agenții alchilanți, cum ar fi ciclofosfamida, utilizați la pacienții cu recidive frecvente pot provoca leucopenie severă, alopecie tranzitorie și, în doze mai mari, iritație vezicală. Efectele secundare potențiale pe termen lung de afectare a gonadelor și carcinogeneză sunt îngrijorătoare.

Inhibitorii de calcineurină necesită o monitorizare atentă a nivelurilor sanguine, deoarece au un raport terapeutic/toxic îngust. Toți sunt potențial nefrotoxici și cresc tensiunea arterială și riscurile infecțioase. Reacțiile adverse frecvente ale ciclosporinei includ hirsutismul și hipertrofia gingivală.

Micofenolatul poate provoca tulburări gastrointestinale, leucopenie și creșterea riscului de infecții virale.

Reacțiile adverse ale Rituximabului includ reacții la perfuzie și creșterea susceptibilității la infecții. Cu toate acestea, există date limitate cu privire la efectele pe termen lung ale Rituximabului.

Pacienții cu sindrom nefrotic care sunt sensibili la steroizi au, în general, un prognostic bun pe termen lung. Doar aproximativ 5-10% vor deveni în cele din urmă rezistenți la steroizi și vor avea o glomerulonefrită progresivă.

Pe de altă parte, pacienții rezistenți la steroizi progresează adesea spre insuficiență renală la o rată care variază foarte mult între diagnosticele patologice și pacienții individuali.

Deși proteinuria ortostatică este frecventă, afectând 3-5% dintre adolescenții normali, sindromul nefrotic este neobișnuit, cu o incidență estimată de aproximativ 1:40.000 de copii anual.

Formele secundare ale sindromului nefrotic pot apărea ca o complicație a unui proces primar de boală. Infecțiile virale, cum ar fi hepatitele B și C, HIV și parvovirusul B19, pot duce la apariția sindromului nefrotic. Infecțiile bacteriene, cum ar fi sifilisul secundar și infecțiile stafilococice coagulazo-negative ale șunturilor sau ale protezelor, pot provoca un sindrom nefrotic asociat complexului imunitar. Desigur, sindromul nefrotic poate fi o trăsătură proeminentă în majoritatea formelor de glomerulonefrită, inclusiv glomerulonefrita acută post-streptococică, glomerulonefrita IgA, glomerulonefrita membranoproliferativă și nefrita membranoasă.

Pacienții cu nefrită lupică sistemică prezintă adesea proteinurie și nefroză marcată. Sindromul nefrotic poate fi cauzat de un sindrom paraneoplazic, în special la pacienții cu boala Hodgkin. Diabetul zaharat este cea mai frecventă cauză a sindromului nefrotic la adulții mai în vârstă, dar este neobișnuit la pediatrie.

După cum s-a discutat mai sus, diverse mutații afectează structura și sau funcția podocitelor care duc la proteinurie. Unii dintre agenții infecțioși determină o nefrită cu complex imunitar, în timp ce mecanismul de afectare al altor agenți patogeni este incert.

N/A

Nu este tratat, sindromul nefrotic va duce la anasarca, malnutriție și, în cele din urmă, la deces din cauza infecției.

Pacienții cu boală rezistentă la steroizi, cum ar fi FSGS, prezintă un risc ridicat pentru o eventuală evoluție către o boală renală în stadiu terminal care necesită dializă și/sau transplant.

În timp ce sunt edematoși, acești copii sunt expuși riscului de infecție, peritonita bacteriană spontană fiind cea mai îngrijorătoare. Aceasta este o urgență medicală și trebuie să fie diagnosticată (de preferință prin puncție peritoneală și cultură) și tratată prompt. Cele mai frecvente organisme rămân streptococul pneumoniae și E. Coli. Infecțiile cutanate pot evolua rapid spre celulită la un copil edematos.

Din cauza pierderii pe cale urinară a factorilor care inhibă coagularea și posibil în legătură cu hipovolemia centrală, pacienții nefrotici în recidivă sunt la risc de tromboembolism. Unii medici recomandă o doză mică de aspirină cât timp se află în recidivă.

După ce copilul a răspuns la terapie și nu mai este edematos, principalele complicații sunt cele legate de utilizarea prelungită a steroizilor, inclusiv creșterea în greutate, faciesul și habitusul cushingoid, creșterea întârziată și riscul crescut de infecție.

Se pot obține analize ale posibilelor cauze genetice ale FSGS (genetests.org), unele pe bază clinică și altele pe bază de cercetare. Randamentul unor astfel de investigații este probabil cel mai mare în copilărie și în copilăria timpurie. Acei copii cu antecedente familiale de sindrom nefrotic ar trebui să fie evaluați pentru cauze genetice.

Cu excepția etiologiilor infecțioase, nu există măsuri preventive cunoscute pentru a scădea riscul de sindrom nefrotic.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. „Management of childhood onset nephrotic syndrome”. Pediatrics. vol. 124. 2009. pp. 747-57. (O metodă de tratare a sindromului nefrotic sensibil la steroizi bazată pe modelele de practică ale nefrologilor pediatri nord-americani. Există, de asemenea, o discuție despre sindromul nefrotic rezistent la steroizi.)

Teo, S, Walker, A, Steer, A. „Peritonita bacteriană spontană ca o caracteristică de prezentare a sindromului nefrotic”. J Paediatr Child Health. 2013 Dec. pp. 1069-1071. (O recenzie recentă și concisă a peritonitei bacteriene spontane în sindromul nefrotic.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. „Defining nephrotic syndrome from an integrative genomics Perspective”. Pediatr Nephrol. 2015. pp. 51-63. (Revizuiește abordările genomice integrative pentru clasificarea sindromului nefrotic.)

Ng, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. „APOL1-associated glomerular disease among African-American children: a collaboration of the Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) and Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) cohorts”. Nefrologie Dializă Transplant. Aprilie 2016. (Date recente privind mutațiile APOL1 la copiii afro-americani cu afecțiuni renale.)

Controverse în curs de desfășurare în ceea ce privește etiologia, diagnosticul, tratamentul

Cercetarea unui agent circulant care determină recurența FSGS la un transplant renal este în curs de desfășurare de două decenii. Rapiditatea apariției proteinuriei la unii pacienți, în special după transplantul renal, indică în mod clar că un factor circulant trebuie să fie prezent, dar mai multe teste promițătoare nu au supraviețuit testării repetate

.