Histamina este un mesager chimic sintetizat din aminoacidul histidină de către L-histidină decarboxilază. Ea joacă un rol important în sistemul de imunoreglare și în inflamația alergică acută și cronică legându-se la patru subtipuri de receptori H1, H2, H3 și H4, descriși ca molecule transmembranare heptahelice care activează proteine G specifice. Acești receptori plasați pe membranele diferitelor jambe celulare (mastocite, celule endoteliale, fibre nervoase senzoriale, mușchi neted bronșic) determină acțiuni biologice diferite: Vasodilatație, creșterea permeabilității vasculare, prurit, contracția mușchilor netezi, spasm coronarian, reglarea ritmului somn-veghe. Interacțiunea histaminei cu receptorii H1 conduce potențial la creșterea capacității celulelor prezentatoare de antigen, eliberarea de histamină și de alți mediatori din mastocite și bazofile care induc expresia moleculelor de adeziune celulară și chemotaxia eozinofilelor și neutrofilelor .

Antihistaminicele H1 au fost introduse pentru utilizare clinică în 1942 și de atunci mai mult de 45 de antihistaminice H1 au fost disponibile în întreaga lume, reprezentând cea mai mare clasă de medicamente utilizate în tratamentul bolilor alergice . Antihistaminicele H1 sunt clasificate din punct de vedere funcțional în două grupe: Antihistaminice de prima generație și antihistaminice de a doua generație. Cele mai vechi, așa-numitele H1-antihistaminice de primă generație, cum ar fi Clorfeniramina, Difenidramina, Doxepina, Hidroxizina, după administrare orală sau parenterală sunt metabolizate în ficat și excretate în mare parte cu urina. Acțiunea farmacologică apare după 30-60 de minute și persistă timp de aproximativ 4-6 ore. Antihistaminicele de primă generație se caracterizează printr-o slabă selectivitate a receptorilor și, prin urmare, sunt corelate cu efecte secundare cum ar fi efectele antimuscarinice, antialfa adrenergice și antiserotoninergice . Odată introduse pe cale sistemică, acestea pot provoca, de asemenea, somnolență, sedare și somnolență ca urmare a traversării barierei hemato-encefalice . Dintre antihistaminicele H1 de primă generație, clorfeniramina este, chiar și în prezent, cea mai utilizată în special pentru tratamentul de urgență și prevenirea reacțiilor alergice sistemice severe, cum ar fi anafilaxia datorată reacțiilor adverse la alimente, medicamente sau himenoptere . Premedicația cu clorfeniramină este, de asemenea, prescrisă în asociere cu corticosteroizi sistemici la pacienții cu antecedente pozitive de reacții alergice severe înainte de a fi supuși unei intervenții chirurgicale .

În anii 1980 au fost introduse antihistaminice H1 de generația a doua mai noi și descrise ca fiind nesedante. S-a demonstrat că antihistaminicele H1 din a doua generație traversează bariera hemato-encefalică într-o măsură semnificativ mai mică decât predecesoarele lor, scăzând astfel concentrația de antihistaminice H1 la nivelul sistemului nervos central . Recent, s-a demonstrat că o nouă H1-antihistamină, bilastina, nu traversează bariera hematoencefalică deoarece este un substrat pentru P-glicoproteina, o proteină cu greutate moleculară mare, ceea ce sporește profilul de siguranță al acestui medicament .

Administrarea H1-antihistaminelor de a doua generație poate fi orală, topică nazală, oculară și cutanată, cu un timp de înjumătățire de 24 de ore. S-a demonstrat că H1-antihistaminicele de a doua generație inhibă inflamația indusă de alergie, reducând producția de citokine proinflamatorii TH2, cum ar fi IL-4 și IL-13, precum și de chemokine, interferează cu recrutarea eozinofilelor în faza tardivă a reacției alergice, reglează negativ expresia receptorilor membranari la nivelul celulelor epiteliale nazale și al endoteliului vascular . Dintre antihistaminicele H1 de a doua generație, cetirizina, loratadina, levocetirizina, desloratadina și rupatadina pot fi prescrise pacienților cu vârsta de peste 2 ani, în timp ce fexofenadina, mizolastina, ebastina și bilastina pot fi prescrise numai la vârsta de peste 12 ani. Cele mai utilizate antihistaminice H1 topice sunt azelastina (ocular și nazal) și ketotifenul (ocular) .

Antihistaminicele H1 de a doua generație sunt preferate în comparație cu cele din prima generație, atât prin prisma activității lor antialergice-antiinflamatorii, cât și a profilului lor bun de siguranță . În plus, s-a constatat că aceste molecule sunt eficiente atât în tratamentul episoadelor alergice acute, cât și în profilaxia pe termen lung .

La pacienții cu rinită alergică, antihistaminicele H1 de a doua generație administrate pe cale orală previn și ameliorează pruritul, strănutul și rinoreea. Formulările nazale topice de H1-antihistaminice au un debut de acțiune mai rapid decât formulările orale (de exemplu, 15 minute pentru azelastina nazală față de 150 de minute pentru desloratadina orală), îmbunătățind de obicei simptomele la pacienții care nu răspund la H1-antihistaminicele orale și la pacienții cu rinită vasomotorie .

În lumina dovezilor fiziopatologice și clinice ale existenței unei relații între căile respiratorii superioare și inferioare, a fost discutat rolul terapiei cu antihistaminice H1, ca beneficiu suplimentar în controlul simptomelor de astm la pacienții cu rinită alergică concomitentă .

H1-antihistaminicele sunt utilizate la pacienții cu urticarie, scăzând pruritul și reducând numărul, mărimea și durata erupțiilor și erupțiilor cutanate. S-a raportat că cetirizina și levocetirizina reduc urticaria acută la copiii tineri, atopici . În general, antihistaminicele H1 de a doua generație (cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, bilastina și rupatadina) reduc simptomele și îmbunătățesc calitatea vieții la pacienții cu urticarie cronică. La acești pacienți, doza standard de o dată pe zi este de obicei eficientă, dar s-a sugerat la pacienții cu urticarie cronică neresponsivă creșterea progresivă a dozei de până la patru ori, din cauza profilului lor de siguranță .

Antihistaminicele H1 orale pentru tratamentul dermatitei atopice este încă în discuție, deoarece pruritul are o patogenie complexă, care nu este legată doar de eliberarea de histamină. S-a raportat recent că componenta predominantă a pruritului în dermatita atopică este mediată de receptorii PAR-2, prezenți pe keratinocite și pe alte celule cutanate și activați de proteaze. În plus, utilizarea topică a antihistaminicelor H1 nu este, de asemenea, indicată din cauza riscului posibil de absorbție sistemică prin piele sau de apariție a alergiilor de contact. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea antihistaminicelor H1 în tratamentul dermatitei atopice .

Antihistaminicele H1 de primă generație sunt, de asemenea, sugerate ca tratament zilnic prelungit, pe toată durata vieții, pentru mastocitoza cutanată și sistemică, în vederea îmbunătățirii stării de sănătate a acestor pacienți .

Antihistaminicele H1 pot fi administrate și în situații speciale, cum ar fi sarcina și alăptarea. În sarcină există dovezi documentate de siguranță în ceea ce privește doar antihistaminicele H1 de a doua generație. Cetirizina, loratadina și bilastina par să prezinte un profil de siguranță mai ridicat decât alte antihistaminice de a doua generație, inclusiv în timpul alăptării. Aceste medicamente pot fi utilizate fie la cerere, dacă simptomele apar ocazional, fie în mod prelungit, cel puțin 60 de zile, în cazul rinitei perene sau al urticariei cronice .

Antihistaminicele H1 oculare topice, cum ar fi ketotifenul sau azelastina, pot fi utilizate la pacienții cu conjunctivită alergică, ameliorând pruritul, eritemul, lăcrimarea și edemul. Formulările oftalmice au un debut de acțiune rapid (3-15 minute) și ameliorează și simptomele nazale .

Antihistaminicele H1, prin urmare, chiar dacă au fost introduse în a doua jumătate a secolului trecut, sunt considerate încă de actualitate pentru tratamentul reacțiilor alergice acute sau cronice și pentru profilaxia acestora .

Chiar și în mileniul al treilea, singura antihistamină H1 parenterală disponibilă este clorfeniramina, o antihistamină de primă generație. Rolul actual al antihistaminicelor H1 de a doua generație, care au depășit-o pe cea de primă generație, este de primă alegere pentru tratamentul reacțiilor alergice, atât cele mediate IgE cât și cele non-IgE, în timp ce sunt de așteptat noi posibile utilizări ale acestor molecule și în bolile non-alergice, pe baza rolului predominant antiinflamator care vizează sistemul imunitar . Studiile ulterioare ar trebui să evidențieze, de asemenea, rolul jucat de antihistaminicele îndreptate împotriva altor receptori, în special asupra receptorilor H3 și H4.

H1-antihistaminicele sunt, prin urmare, considerate de mare actualitate, în special cele de primă generație, datorită utilizării multiple pe care o au în prezent, a eficacității ridicate și a standardelor de siguranță.

Recunoștință

Acest manuscris este realizat de Prof. Luisa Ricciardi și Dr. Stefania Isola în memoria mentorului lor Prof. Francesco Purello D’Ambrosio (1949-2000) care obișnuia să facă prezentări orale despre H1-antihistaminice.

1. Simons FE (2004) Advances in H1-antihistamines. N Egl J Med 351: 2203-2217.
2. Simons FE, Simons KJ (2011) Histamina și H1-antihistaminicele: Sărbătorirea unui secol de progres. J Allergy Clin Immunol 128: 1139-1150.
3. Emanuel MB (1999) Histamina și antihistaminicele antialergice: O istorie a descoperirilor lor. Clin Exp Allergy 3: 1-11.
4. Halpern BN (1942) Les antihistaminique de synthèse: Essai de chimiothérapie des étatsallergiques. Arch Int Pharmacodyn Ther 68: 339-345.
5. Wyngaarden JB, Seevers MH (1951) The toxic effects of antihistaminic drugs. J Am Med Assoc 145: 277-282.
6. Krystal AD, Durrence HH, Scharf M, Jochelson P, Rogowski R, et al. (2010) Eficacitatea și siguranța doxepinei de 1 mg și 3 mg într-un studiu de laborator de somn de 12 săptămâni și un studiu ambulatoriu al subiecților vârstnici cu insomnie primară cronică. Sleep 33: 1553-1561.
7. Muraro A, Roberts G, Worm M, Bilò MB, Brockow K, et al. (2014) Anafilaxie: Orientări ale Academiei Europene de Alergologie și Imunologie Clinică. Allergy 69: 1026-1045.
8. Hsu Blatman KS, Hepner DL (2017) Cunoștințe actuale și gestionarea hipersensibilității la medicamentele perioperatorii și la mediile de radiocontrast. J Allergy Clin Immunol Pract 5: 587-592.
9. Simons FE, Simons KJ (2008) Antihistaminice H1: Situația actuală și direcțiile viitoare. World Allergy Organ J 1: 145-155.
10. Jàregui I, Ramaekers JG, Yanai K, Farré M, Redondo E, et al. (2016) Bilastine: Un nou antihistaminic cu un raport optim între beneficii și riscuri pentru siguranța în timpul condusului. Expert Opin Drug Saf 15: 89-98.
11. Holgate ST, Canonica GW, Simons FE, Taglialatela M, Tharp M, et al. (2003) Consensus Group on New-Generation Antihistamines (CONGA): Starea actuală și recomandări. Clin Exp Allergy 33: 1305-1324.
12. Ben-Eli H, Solomon A (2018) Antihistaminice topice, stabilizatori de mastocite și agenți cu acțiune dublă în alergia oculară: Tendințe actuale. Curr Opinion Allegy Clin Immunol 18: 411-416.
13. Kalpaklioglu F, Bacciouglu A (2012) Eficacitatea și siguranța antihistaminicelor H1: O actualizare. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem 11: 230-237.
14. Davila I, Del Cuvillo A, Mullol J, Jauregui I, Bartra J, et al. (2013) Utilizarea antihistaminicelor H1 de a doua generație în situații speciale. J Investig Allergol Clin Immunol 1: 1-16.
15. Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, et al. (2008) The diagnosis and management of rhinitis: Un parametru de practică actualizat. J Allergy Clin Immunol 122: 1-84.
16. Kaliner MA, Berger WE, Ratner PH, Siegel CJ (2011) Eficacitatea antihistaminicelor intranazale în tratamentul rinitei alergice. Ann Allergy Asthma Immunol 106: S6-S11.
17. Bachert C, Maspero J (2011) Eficacitatea antihistaminicelor de a doua generație la pacienții cu rinită alergică și astm comorbid. J Asthma 48: 965-973.
18. Dunford PJ, Holgate ST (2010) The role of histamine in asthma. Adv Exp Med Biol 709: 73-80.
19. Church MK, Weller K, Stock P, Maurer M (2011) Urticaria spontană cronică la copii: Itching for insight. Pediatr Allergy Immunol 22: 1-8.
20. Pite H, Wedi B, Borrego LM, Kapp A, Raap U (2013) Managementul urticariei la copii: cunoștințe actuale și recomandări practice. Acta Derm Venereol 93: 500-508.
21. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, et al. (2018) Ghidul EAACI/GA²LEN/EDF/WAO pentru definirea, clasificarea, diagnosticul și managementul urticariei. Allergy 73: 1393-1414.
22. Zuberbier T (2012) Raționament farmacologic pentru tratamentul urticariei cronice cu antihistaminice nesedante de a doua generație la doze mai mari decât cele standard. J Eur Eur Acad Dermatol Venereol 26: 9-18.
23. Darsow U, Wollenberg A, Simon D, Taïeb A, Werfel T, et al. (2010) ETFAD/EADV eczema task force 2009 eczema position paper on diagnosis and tratment of atopic dermatitis. J Eur Eur Acad Dermatol Venereol 24: 317-328.
24. Buddenkotte J, Maurer M, Steinhoff M (2010) Histamina și antihistaminicele în dermatita atopică. Adv Exp Med Biol 709: 73-80.
25. Le M, Miedzybrodzki B, Olynch T, Chapdelaine H, Ben-Shoshan M (2017) Istoria naturală și tratamentul mastocitozei cutanate și sistemice. Post Grad Med 129: 896-901.
26. Golembesky A, Cooney M, Boev R, Schlit AF, Bentz JWG (2018) Siguranța cetirizinei în timpul sarcinii. J Obstet Gynaecol 38: 940-945.
27. So M, Bozzo P, Inoue M, Elnarson A (2010) Siguranța antihistaminicelor în timpul sarcinii și alăptării. Can Fam Physician 56: 427-429.
28. Bielory L, Friedlaender MH (2008) Conjunctivita alergică. Immunol Allergy Clin North Am 28: 43-58.
29. Branco ACCC, Yoshikawa FSY, Petrobon AJ, Safo MN (2018) Rolul histaminei în modularea răspunsului imunitar și a inflamației. Mediators Inflamm 27: 1-10.
30. Tiligada E, Ishii M, Riccardi C, Spedding M, Simon HU, et al. (2015) The expanding role of immunopharmacology: IUPHAR review 16. Br J Pharmacol 172: 4217-4227.

.