Toxina botulinică A în tratamentul blefarospasmului: o experiență de 10 ani
Toxina botulinică tip A în tratamentul blefaroespasmului: experiență de 10 ani de utilizare
Laura Silveira-MoriyamaI; Lilian R. GonçalvesI; Hsin Fen ChienI; Egberto R. BarbosaII
Fellow, Clinica de tulburări de mișcare a Departamentului de Neurologie, Hospital das Clínicas, Facultatea de Medicină a Universității din São Paulo, São Paulo SP, Brazilia (HC FMUSP)
IICoordonator, Clinica de tulburări de mișcare a Departamentului de Neurologie, HC FMUSP
Correspondență
ABSTRACT
Pentru a evalua efectul pe termen lung al toxinei botulinice de tip A (BTX) în tratamentul blefarospasmului, a fost efectuată o analiză retrospectivă a pacienților consultați la Clinica de tulburări de mișcare a Departamentului de Neurologie, Spital das Clínicas, Școala de Medicină a Universității din São Paulo din 1993 până în 2003. Un total de 379 de tratamente cu BTX au fost administrate la 30 de pacienți cu blefarospasm. Șaizeci și șase la sută dintre subiecți utilizaseră medicamente orale pentru distonie și doar 15% dintre ei au raportat un răspuns satisfăcător la acest tratament. Nouăzeci și trei la sută dintre pacienți au prezentat o ameliorare semnificativă după prima injecție cu BTX. Nu a existat nicio diminuare a răspunsului atunci când a fost comparată prima și ultima injecție înregistrată. Efectele adverse, majoritatea minore, au apărut cel puțin o dată la 53% dintre pacienți. Șase pacienți (20%) au întrerupt tratamentul, dar nu a existat niciun caz de rezistență secundară.
Cuvinte cheie: toxină botulinică, blefarospasm, distonie.
REZUMAT
Pentru a evalua efectele pe termen lung ale toxinei botulinice de tip A (BTX) în tratamentul blefaroespasmului a fost realizat un studiu retrospectiv în Ambulatoriul de Distrugeri ale Mișcării din Clinica Neurologică a Spitalului Clinic al Facultății de Medicină a Universității din São Paulo din 1993 până în 2003. Un total de 379 de aplicații BTX au fost administrate la 30 de pacienți cu blefarospasm. Înainte de tratamentul cu toxină botulinică, 63% dintre pacienți utilizaseră medicamente orale pentru blefarospasm, dar numai 15% au raportat un răspuns satisfăcător la acest tratament. Nouăzeci și trei la sută dintre pacienți au avut un răspuns semnificativ la prima aplicare de BTX. Nu a existat nicio scădere a răspunsului atunci când s-a comparat prima cu ultima aplicare înregistrată a pacienților. Efectele adverse, majoritatea ușoare, au apărut cel puțin o dată în timpul tratamentului la 53% dintre pacienți. Șase pacienți au întrerupt tratamentul, dar nu au existat cazuri de rezistență secundară.
Cuvinte cheie: toxină botulinică, blefarospasm, distonie.
Toxina botulinică (BTX) blochează eliberarea de acetilcolină la nivelul joncțiunii neuromusculare, ceea ce duce la o stare de paralizie musculară care poate dura luni de zile1. Este considerată ca fiind cea mai puternică neurotoxină biologică, provocând morbiditate și mortalitate ridicată. Acest fapt a dus la o concepție greșită despre această toxină în trecut2. Cu toate acestea, în ultimul deceniu a avut loc o reînnoire completă a imaginii sale și, în prezent, toxina botulinică este cunoscută pe scară largă ca agent terapeutic cu multiple indicații3, în special după ce a fost comercializată pe scară largă către public ca instrument antirid pentru cosmetica facială. Cu toate acestea, a revoluționat tratamentul multor afecțiuni neurologice cronice, îmbunătățind în mod semnificativ calitatea vieții și dizabilitățile datorate spasticității, spasmului hemifacial, disfoniei spasmodice, hiperhidrozei, precum și multor afecțiuni distonice. În Brazilia, BTX a fost autorizat pentru tratamentul diferitelor tulburări de mișcare în 1992 și a fost utilizat cu succes în gestionarea blefarospasmului (BP). Înainte de apariția acestui tratament, BP era considerată o afecțiune invalidantă cu un răspuns slab la medicamentele orale. Deoarece este o boală cronică, este important să ne asigurăm că strategiile de tratament sunt atât sigure, cât și eficiente după perioade lungi de menținere și că pacienții se declară mulțumiți de tratamentul îndelungat.
Din moment ce nu există rapoarte anterioare cu privire la efectele pe termen lung ale BTX în tratamentul blefaroespasmului în țara noastră, scopul acestui articol este de a descrie constatările noastre după o experiență de 10 ani.
METHOD
A fost efectuată o analiză retrospectivă din datele a 30 de pacienți, care au primit neurotoxină botulinică de tip A (Botox-Allergan) la Clinica de Tulburări de Mișcare a Departamentului de Neurologie, Hospital das Clínicas, Școala de Medicină a Universității din São Paulo (HC-USPSM) în ultimii 10 ani (1993-2003), pentru a descrie eficacitatea pe termen lung și efectele secundare ale tratamentului blefarospasmului cu BTX. A fost raportat istoricul medical anterior al pacienților în ceea ce privește comorbiditățile și utilizarea anterioară a medicației orale sau a procedurilor chirurgicale.
Schema de injectare a fost realizată conform unei scheme de 10 puncte simetrice modificate după o schemă originală propusă de Consky4 (Fig. 1). Punctele de injectare au fost uneori schimbate în funcție de efectele toxinei obținute după fiecare aplicare, fie pentru a spori eficacitatea acesteia, fie pentru a diminua efectele colaterale. Doza la prima aplicare a fost, de obicei, de 5 unități per punct. La următoarele injecții, doza a fost calculată pe baza răspunsului terapeutic și a toleranței.
Eficacitatea aplicării a fost evaluată de către pacient pe baza unei scale a gradului subiectiv de afectare funcțională (Columbia University Rating Scale)5 . Durata efectului a fost, de asemenea, înregistrată și a fost raportată de către pacient ca fiind momentul efectului maxim, fără a include efectele reziduale, odată ce durata sa a fost mult mai lungă și de multe ori a durat până la următoarea aplicare. Intervalul dintre injecții a fost stabilit în funcție de durata efectului observat la injecțiile anterioare. Atât dozajul, cât și intervalul dintre fiecare aplicare au respectat recomandările generale de minimizare a riscului de formare a anticorpilor BTX în tratamentul afecțiunilor neurologice6-8. Regulile generale pentru fiecare procedură au fost: utilizarea dozei minime care a obținut cea mai bună eficacitate; evitarea injecțiilor de rapel; cel mai lung interval tolerat și nu mai scurt de 3 luni. Prevalența efectului colateral a fost raportată de fiecare pacient într-o variabilă de tip „totul sau nimic” care să indice apariția acestuia cel puțin o dată în timpul tratamentului.
REZULTATE
Un total de 379 de tratamente cu injecții de BTX în mai multe locuri au fost administrate la 30 de pacienți cu BP într-o perioadă de 10 ani. Vârsta medie a pacienților la debutul simptomelor a fost de 53,1 ani (SD 9,87), iar vârsta medie la începerea tratamentului a fost de 58 de ani; 80% dintre ei au fost de sex feminin. Douăzeci și doi la sută dintre pacienți au îndeplinit criteriile pentru sindromul Meige (hiperactivitate distonică ce afectează nu numai mușchii perioculari, ci și mușchii din partea inferioară a feței, cum ar fi mușchii periorali, maxilare și platismatici9), iar 23% dintre ei au avut distonie care a afectat alte regiuni craniene sau cervicale, în principal distonie cervicală (66% dintre acești pacienți). Anterior tratamentului cu BTX, 63% dintre pacienți utilizaseră medicamente pe cale orală pentru distonie (73% au folosit biperiden, 63% au folosit unele benzodiazepine, 21% au folosit baclofen; alte medicamente au fost folosite de o minoritate de pacienți). Doar 15% dintre acești pacienți au raportat un răspuns bun cu medicamente orale.
Nouăzeci și trei la sută dintre pacienți au prezentat o ameliorare semnificativă cu prima injecție de BTX. Îmbunătățirea medie la prima aplicare pentru cei care au răspuns a fost de 69%. Răspunsul mediu la injecții pentru cei care au luat medicamente orale anterior tratamentului cu BTX a fost de 74%, iar pentru cei care nu au folosit medicamente de 62%; cu toate acestea, această diferență a fost analizată cu ajutorul testului t Student și s-a dovedit a fi nesemnificativă (p=0,5272). Durata medie de urmărire a fost de 4,95 ani, cu o medie de 12,63 aplicații per pacient și 60,93 unități per aplicație (SD=19,38). Durata medie a ameliorării a fost de 2,64 luni. Beneficiul mediu raportat la ultima aplicare a tuturor pacienților aflați încă în monitorizare a fost de 71,96%. Cinci pacienți au atins 10 ani de urmărire, la aceștia răspunsul mediu pentru ultima aplicație a fost cu peste 10% mai mare decât răspunsul la prima aplicație, dar această diferență nu a fost analizată din cauza numărului mic de pacienți. În general, nu a existat o diminuare a răspunsului pacienților în timpul perioadei de urmărire, după cum se poate observa în Fig. 2.
Efectele adverse, majoritatea minore, au apărut cel puțin o dată în timpul tratamentului la 53% dintre pacienți, cel mai frecvent a fost ptoza (81%) urmată de diplopie (12,5%). Șase pacienți (20%) au întrerupt tratamentul din diverse motive. Dintre aceștia, 3 au prezentat rezistență primară. Doi dintre ei au avut apraxie de deschidere a ochilor confirmată prin eletroneuromiografie. Un pacient a avut doar o singură aplicare fără rezultat și a abandonat tratamentul. Nu a existat niciun caz de rezistență secundară. O pacientă care nu a răspuns adecvat la injecțiile cu BTX la începutul tratamentului a fost direcționată către o neurectomie și după această procedură a prezentat un răspuns satisfăcător la aplicațiile de BTX cu o rată medie de răspuns de 60%.
DISCUȚII
Rezultatele au evidențiat faptul că injecțiile cu BTX au oferit o rată de răspuns foarte bună cu efecte susținute, în timp ce utilizarea medicației orale a fost foarte nesatisfăcătoare și nu a interferat cu răspunsul la tratamentul cu BTX. După părerea noastră, se recomandă o testare a medicației orale (sugerată și în literatura de specialitate10), deoarece în serviciile publice lista de așteptare pentru tratamentul cu BTX este, de obicei, foarte lungă.
În literatura de specialitate, unii autori au publicat rezultate similare ale tratamentelor pe termen lung pentru diferite tulburări de mișcare neurologică11,12, hiperhidroză13, precum și pentru alte boli14. În ceea ce privește blefarospasmul, au existat câteva cazuri incluse în serii mari de tratament pentru diverse afecțiuni neurologice, iar rezultatele lor s-au asemănat cu cele observate în studiul de față15. Îngrijorările legate de utilizarea pe termen lung a BTX în mușchi pot fi infirmate, deoarece Borodic16 nu a arătat nicio atrofie musculară ireversibilă în analiza histologică a mușchilor orbicularis oculi a 11 pacienți care au primit toxină botulinică timp de 3,5 ani.
Rata aparent ridicată de efecte adverse (53%) poate fi explicată în această analiză, deoarece efectele colaterale au fost punctate dacă s-au manifestat cel puțin o dată. Acest lucru contrastează cu alte date din literatură17 care iau în considerare proporția de injecții legate de efectul colateral din numărul total de injecții într-o perioadă scurtă. Acest lucru tinde să reducă procentul de efecte adverse raportate, deoarece acestea pot fi evitate prin modificări ale procedurii, scăzând apoi rata efectelor colaterale în injecțiile viitoare. Cu toate acestea, efectele colaterale au fost bine tolerate în seria noastră și nu au fost legate de abandonarea tratamentului. Ptoza este legată de acțiunea BTX asupra mușchiului levator palpebral, în timp ce diplopia este mai puțin frecventă și este, de obicei, legată de efectul BTX în mușchiul drept lateral18 , fie pentru difuzia excesivă a toxinei, fie pentru poziționarea greșită a punctelor de aplicare în mușchiul palpebral superior. Ambele pot fi evitate prin corectarea locului de injectare, scăderea dozei sau prin diluție. Ptoza poate fi prevenită prin evitarea porțiunii centrale a pleoapei și a diplopiei prin plasarea acului mai lateral față de locul de injectare. Apraxia deschiderii ochilor, deși destul de neobișnuită, a fost legată anterior de rezistența la BTX19 , iar în seria noastră, pacienții abandonează tratamentul. Deși rezistența secundară la tratamentul blefarospasmului cu toxină botulinică a fost deja raportată în literatura de specialitate20, niciunul dintre pacienții noștri nu a avut această evoluție.
În ansamblu, rezultatele au arătat că BTX a fost un tratament sigur și eficient pentru blefarospasm și că majoritatea efectelor secundare au fost bine tolerate. Nivelurile de răspuns în studiul de față au fost comparabile cu cele obținute în literatura generală. În seriile respective, majoritatea pacienților au menționat un grad subiectiv de ameliorare între 70% și 90%20. Abandonul din diverse motive a fost, de asemenea, scăzut după 10 ani de urmărire. În seria noastră, eficacitatea a fost menținută după perioade lungi de tratament, cu un grad ridicat de satisfacție a pacienților.
Recunoaștere – Pentru ajutorul acordat în analiza datelor de la pacienți, îi mulțumim Dr. Alexandre Maria Santos de la Departamentul de Neurologie, Divizia de Neurochirurgie, Spitalul das Clínicas, Facultatea de Medicină a Universității din São Paulo.
1. Moore P. Aspecte generale și clinice ale tratamentului cu toxină botulinică. În Handbook of botulinum toxin treatment. Oxford: Blackwell Science, 1995:28-54.
2. Erbguth FJ. Note istorice despre botulism, Clostridium botulinum, toxina botulinică și ideea de utilizare terapeutică a toxinei. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S2-S6.
3. Misra VP The changed image of botulinum toxin. Br Med J 2002;325:1188.
4. Workshop: „Treinamento para aplicación de toxina botulínica em distonias e espasmo hemifacial”, ministrado pelo Dr Earl Consky no Departamento de Neurologia da Escola Paulista de Medicina, São Paulo: 1991.
5. Barbosa ER, Silva HCA, Silva HCA, Haddad MS, Bittar MS. Blefaroespasmo: tratamento com toxina Botulínica. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 1996;51:220-223.
6. Zuber M, Sebald M, Bathien N, et al. Botulinum antibodies in dystonic patients treated with type A botulinum toxin: frequency and significance. Neurologie 1993;43:1715-1718.
7. Dressler D. Clinical presentation and management of antibody-induced failure of botulinum toxin therapy. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S92-S100.
8. Jankovic J, Schwartz K. Răspunsul și imunorezistența la injecțiile cu toxină botulinică. Neurologie 1995;45:1743-1746.
9. Tolosa E, Marti MJ. Sindromul de distonie blefarospasm-oromandibulară (sindromul lui Meige): aspecte clinice. Adv Neurol 1988;49:73-84.
10. Jankovic JJ, Tolosa E. Parkinson’s disease and movement disorders, ediția a patra, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:331-364.
11. Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, et al. Tratamentul cu toxină botulinică A pentru spasmul hemifacial primar: un studiu multicentric de 10 ani. Arch Neurol 2002;59:418-420.
12. Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A la pacienții cu distonie oromandibulară: urmărire pe termen lung. Neurologie 1999;53:2102-2107.
13. Schnider P, Moraku E, Kittler H, et al. Tratamentul hiperhidrozei focale cu toxină botulinică de tip A: urmărire pe termen lung la 61 de pacienți. Br J Dermatologie 2001;145:289-293.
14. D’Onofrio V, Miletto P, Leandro G, Iaquinto G. Urmărirea pe termen lung a pacienților cu achalazie tratați cu toxină botulinică. Dig Liver Dis 2002;34:105-110.
15. Hsiung G-Y, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Sucherowsky O. Eficacitatea pe termen lung a toxinei botulinice A în tratamentul diferitelor tulburări pe o perioadă de 10 ani. Mov Disord. 2002;17:1288-1293.
16. Borodic GE, Ferrante R. Efectele injecțiilor repetate de toxină botulinică asupra mușchiului orbicularis oculi. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:121-127.
17. Naumann M, Moore AP. Siguranța pe termen lung a toxinei botulinice de tip A. Mov Disord. 2003;18:1080-1081.
18. Dressler D. Terapia cu toxină botulinică. New York:Thieme, 2000:39-93.
19. Krack P, Marion MH. „Apraxia deschiderii pleoapelor” o distonie focală a pleoapelor: studiu clinic a 32 de pacienți. Mov Disord. 1994;9:610-615.
20. Dressler D. Eșec secundar complet al terapiei cu toxină botulinică în blefarospasm. J Neurol 2000;247:809-810.