Micozele bronhopulmonare alergice sunt un endotip de boală pulmonară alergică, similară, dar mai severă decât astmul necomplicat, cauzată de un răspuns imunitar dominat de Th2 și de o inflamație granulocitară bronhocentrică provocată de creșterea endobronșică a ciupercilor filamentoase la persoanele cu defecte de apărare înnăscută a gazdei (în primul rând la persoanele cu astm alergic sever sau fibroză chistică); netratată, aceasta duce la leziuni structurale progresive . Cu toate acestea, amploarea acestei probleme nu a fost recunoscută decât recent .

În >90% din cazuri, Aspergillus fumigatus este agentul fungic cauzal; aspergiloza bronhopulmonară alergică (ABPA) a fost recunoscută ca o entitate clinică distinctă încă din anii 1950 . Timp de peste 35 de ani, administrarea de glucocorticosteroizi pe cale orală (OGCS) timp de luni de zile a reprezentat pilonul principal al tratamentului ABPA, pe baza primelor studii necontrolate care au demonstrat răspunsuri clinice, radiografice și imunologice aproape universale . Cu toate acestea, nu s-au efectuat niciodată studii controlate asupra acestei modalități de tratament primar, astfel încât doza și durata tratamentelor cu OGCS au fost lăsate în seama încercărilor și erorilor clinice și a experienței acumulate .

Din motive care rămân neclare, ABPA pare să fie mai răspândită în sudul Asiei decât în multe alte regiuni ale lumii ; recent, cercetătorii conduși de Ritesh Agarwal de la Postgraduate Institute of Medicine Education and Research din Chandigarh, India, care se ocupă de o cohortă deosebit de mare de persoane cu ABPA, au utilizat un regim OGCS cu doze mai mari și expuneri mai lungi decât cel utilizat în mod obișnuit, în speranța de a prelungi durata stadiului de remisiune al ABPA . Acum, Agarwal et al. au finalizat un studiu randomizat, controlat, deschis, cu două regimuri de OGCS în ABPA, așa cum este raportat în acest număr din European Respiratory Journal.

Peste laudele pentru realizarea unuia dintre puținele studii controlate publicate privind tratamentul ABPA, mai multe aspecte de precauție ale acestui studiu merită comentate. În primul rând, au fost studiate doar cazurile noi, naive de tratament, care prezentau ABPA acută, astfel încât aplicabilitatea la ABPA recidivată sau cronică (dependentă de steroizi) este neclară. În al doilea rând, a fost exclusă terapia concomitentă cu alți agenți potențial activi în ABPA (mai multe despre acest subiect în scurt timp). În al treilea rând, colectarea de date privind efectele adverse ale OGCS a fost inclusă, dar nu a avut un domeniu de aplicare cuprinzător. În al patrulea rând, a fost studiată doar ABPA la astmatici, astfel încât rezultatele nu pot fi aplicate neapărat la fibroza chistică. În cele din urmă, criteriile de selecție restricționează generalizabilitatea generală a studiului, la fel ca și subdimensionarea dimensiunii eșantionului, determinată atât de uzura subiecților studiului, cât și de supraestimarea din proiect a diferenței de efect al tratamentului între cele două regimuri de OGCS, care a fost derivată din două studii anterioare privind prevalența ABPA dependentă de steroizi care au fost publicate la 20 de ani distanță, în centre de pe continente diferite. Cu toate acestea, principala constatare, și anume că eficacitatea regimului cu doze mai mici a fost similară cu cea a regimului cu doze mai mari, în timp ce efectele secundare ale steroizilor au fost diminuate, este importantă, în sensul că, pe baza rezultatelor acestui studiu, se pot reduce efectele nocive ale tratamentului excesiv al ABPA. Regimul de doză mai mică utilizat de Agarwal et al. este foarte asemănător cu cel utilizat pe scară largă în Europa, America de Nord și în alte părți.

Acest studiu ridică întrebarea importantă cu privire la modul în care vor avea loc noi progrese în tratarea ABPA, având în vedere numărul mare de rapoarte de caz și serii, dar lipsa studiilor controlate. În primul rând, este necesară o mai bună constatare a cazurilor, în special la pacienții cu astm care sunt adesea gestionați fără un indice de suspiciune adecvat pentru riscul ABPA . Deoarece diagnosticul rămâne un proces complex , o abordare mai simplă a diagnosticului rămâne o nevoie nesatisfăcută. Recent, s-a constatat că un test de activare a bazofilelor specific pentru A. fumigatus s-a dovedit a fi un test de diagnostic robust în ABPA asociată cu fibroza chistică, dar acesta necesită o expertiză specializată în citometrie în flux și o procesare rapidă, precum și studii suplimentare privind utilitatea în ABPA astmatică . Chiar și cu metode de diagnostic îmbunătățite, gruparea pacienților prin intermediul studiilor multicentrice pare a fi o componentă necesară pentru a îmbunătăți fezabilitatea, precum și generalizabilitatea studiilor controlate.

Alte abordări ale tratamentului ABPA pentru a completa sau a înlocui OGCS au făcut obiectul unui interes și al unei analize din ce în ce mai mari, dar sunt în mod clar necesare mai multe studii controlate. Poate o GCS intravenoasă lunară în doze mari, în „impulsuri”, să reducă și mai mult toxicitatea steroizilor, menținând sau chiar îmbunătățind eficacitatea față de OGCS convențională?

Ce se întâmplă cu terapia antifungică? Utilizarea agenților azolici antifungici orali cu activitate ridicată împotriva A. fumigatus a câștigat o utilizare pe scară largă în ABPA și este recomandată ca tratament de linia a doua atât în astm, cât și în fibroza chistică . Cu toate acestea, revizuirile au subliniat slăbiciunea dovezilor privind siguranța și eficacitatea azolilor, cu doar două studii mici, pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo în ABPA astmatică și niciunul în ABPA cu fibroză chistică . Poate fi considerată monoterapia cu azoli o alternativă viabilă la OGCS? Cât timp ar trebui să se utilizeze azoli? În ce stadiu (stadii) al ABPA? Este necesară monitorizarea terapeutică a medicamentelor? Cât de periculoase sunt interacțiunile medicamentoase mediate de citocromul P450 3A4, în special cu anumiți agenți glucocorticosteroizi sistemici și inhalatori ? Cât de amenințătoare este problema emergentă a rezistenței Aspergillus la azoli ? Din fericire, unele dintre aceste probleme sunt acum abordate în cadrul unor studii controlate în curs de desfășurare ale tratamentului cu azoli pentru ABPA de către grupul Chandigarh. Un studiu randomizat, cu etichetă deschisă, compară OGCS cu monoterapia orală cu itraconazol (www.clinicaltrials.gov număr de identificare NCT01321827), un alt studiu OGCS cu voriconazol oral (NCT 01621321) și un al treilea studiu OGCS în monoterapie cu terapia combinată OGCS-itraconazol (NCT0244009). Aceste studii ar trebui să contribuie în mare măsură la înțelegerea rolului adecvat al azolilor în ABPA.

Există potențiale abordări alternative la tratamentul antifungic care să evite efectele sistemice, rezistența la azoli și interacțiunile medicamentoase? Amfotericina B inhalată a fost explorată ca tratament ABPA cu rezultate diferite în studii necontrolate . Lipsa studiilor controlate este, de asemenea, abordată într-un studiu Chandigarh care compară amfotericina B deoxicolat nebulizat combinat cu un GCS inhalat cu GCS inhalat în monoterapie pentru menținerea remisiunii ABPA (NCT01857479); un studiu randomizat, simplu-orb, controlat al amfotericinei B lipozomale nebulizate în menținerea remisiunii este, de asemenea, în curs de desfășurare în Franța (NCT02273661).

În cele din urmă, succesul omalizumabului (anticorp monoclonal anti-IgE) în îmbunătățirea controlului astmului alergic moderat-sever a condus la un mare interes și la o creștere rapidă a utilizării în ABPA, de obicei întreprinsă ca agent de economisire a steroizilor, cu raportarea aproape unanimă a reducerii necesarului de steroizi și a exacerbărilor în studiile necontrolate publicate . Cu toate acestea, o analiză Cochrane recentă a concluzionat, pe bună dreptate, că utilizarea omalizumabului nu poate fi recomandată în mod confortabil în absența unor date valide din studiile controlate . Din nefericire, o încercare multicentrică, sponsorizată de industrie, de realizare a unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în fibroza chistică APBA (NCT00787917) a fost întreruptă prematur din cauza problemelor de înscriere și retenție, aproape sigur legate de un regim de dozare absurd de nerealist (600 mg injectați zilnic timp de 6 luni). De fapt, dozarea omalizumabului în lumea reală în ABPA poate fi abordată prin utilizarea unui calcul al dozei care are ca rezultat un regim de tratament aproape convențional . În consecință, a fost publicat recent un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo asupra omalizumabului la astmaticii adulți cu ABPA, utilizând un design încrucișat și un regim de dozare de 750 mg lunar, validând literatura necontrolată: omalizumab funcționează . Este justificată validarea unei eficacități similare într-un studiu controlat asupra ABPA cu fibroză chistică.

Datorită complexității diagnosticului și tratamentului său, ABPA rămâne o boală dificil de controlat și implică o toxicitate steroidică îngrijorătoare. Așa cum se întâmplă frecvent în medicină, aventurile alternativelor au împânzit de mult timp scena, cu o prejudecată de publicare așteptată în favoarea rezultatelor favorabile și standarde slabe de dovezi, astfel încât soliditatea studiilor controlate bine concepute este încă acolo unde, așa cum spunea Willie Sutton despre bănci, trebuie să mergi pentru a face rost de bani.

.