Dezbaterile dintre experți variază de la opțiunile de tratament în stadii incipiente până la rolul actual al chimioterapiei
De Alice Goodman
Martie 10, 2020
După disponibilitatea unui număr de agenți direcționați eficienți pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC), se pune întrebarea dacă chimioterapia mai are încă un rol în tratarea acestei malignități. În cadrul reuniunii anuale 2019 a Societății Americane de Hematologie (ASH) & Expoziție, experții în LLC Susan M. O’Brien, MD, și Stephan Stilgenbauer, MD, au dezbătut acest subiect – precum și diverse alte aspecte cheie în gestionarea pacienților cu acest tip de leucemie – în cadrul unei sesiuni de puncte și contrapuncte intitulată „Este chimioterapia pentru LLC pe suport vital”. În cea mai mare parte, ambii experți au fost de acord, dar unele diferențe de abordare pot reflecta perspectivele americane față de cele europene/germane.
Susan M. O’Brien, MD
Susan M. O’Brien, MD
Stephan Stilgenbauer, MD
Dr. O’Brien este director asociat pentru științe clinice, Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, California. Dr. Stilgenbauer este profesor la Universitatea Ulm și la Universitatea Saarland, Germania.
Boala asimptomatică
Este necesară testarea pentru LLC asimptomatică, în stadiu incipient, asimptomatică?
Dr. O’Brien: Există două moduri de a privi acest lucru. Dacă pacientul este asimptomatic, s-ar putea argumenta că rezultatele testelor nu ar conduce la tratament. Pentru pacienții cu LLC asimptomatică, noi încă folosim „watch and wait”, iar rezultatele testelor nu ar schimba acest lucru. Raționamentul pentru obținerea testelor ar fi pentru valoarea prognostică. Pacienții cu LLC pot avea rezultate diferite, iar mulți pacienți vor dori să știe la ce să se aștepte în viitor. Fără teste, nu le puteți spune la ce să se aștepte.
Dr. Stilgenbauer: Ghidurile pentru LLC asimptomatică în stadiu incipient nu recomandă niciun test necesar, deoarece nu există decizii de tratament de luat. Cu toate acestea, majoritatea pacienților își doresc citogenetica, iar aceste informații ne pot fundamenta viitoarele strategii de tratament. Statutul mutației IGHV poate diferenția pacienții aflați într-un stadiu incipient care vor avea un rezultat bun. Aș susține că nu ar trebui să luăm decizii de tratament în acest stadiu, dar ar fi grozav să informăm pacienții despre genomică (de exemplu, del del) și despre statusul mutației IGHV.
Ce se întâmplă dacă pacientul are boala cu mutație IGHV?
Dr. O’Brien: Nimeni de aici nu ar fi înclinat să trateze acel pacient. Tratezi acea boală atunci când cauzează o problemă. LLC cu mutație IGHV este adesea indolentă, iar majoritatea pacienților sunt asimptomatici. Vârsta mediană la diagnosticare este la începutul anilor ’70, iar pacienții pot muri din alte cauze.
Ați putea crede că această poziție contravine întregii paradigme de tratare a cancerului, dar în LLC, inițierea timpurie a terapiilor mai vechi în acest context, în comparație cu supravegherea și așteptarea (în studiile randomizate) nu a arătat nicio diferență în ceea ce privește supraviețuirea; este posibil ca o treime dintre pacienții asimptomatici să nu aibă niciodată nevoie de tratament.
„Nimeni de aici nu ar fi înclinat să trateze un pacient cu LLC cu mutație IGHV. Tratezi această boală atunci când cauzează o problemă.”
– Susan M. O’Brien, MDTweet this quote
Boala simptomatică
Pacientul este la 5 ani de la diagnosticare și a fost gestionat cu observație activă. Semnele și simptomele includ o splină palpabilă și un ganglion axilar drept, o înrăutățire a oboselii și o infecție sinusală. În acest moment, ce teste ați comanda?
Dr. O’Brien: Deși nu a existat nicio anomalie de hibridizare fluorescentă in situ (FISH) la prezentare, ar putea exista o modificare în citogenetică. Aș dori un panel FISH, în special pentru del(17p) și evaluarea statutului de mutație P53. Dacă aceste mutații sunt prezente, atunci nu aș trata acest pacient cu chimioterapie.
Dr. Stilgenbauer: Nu aș putea fi mai mult decât de acord. Dacă găsim o deleție 17p sau o mutație TP53, pacientul va avea un rezultat mai rău decât dacă nu ar avea, în special atunci când este tratat cu chimioterapie.
Decizii de tratament pe baza mutațiilor genetice
Ce tratament ați da unui bărbat sănătos de 62 de ani fără deleție 17p și mutație TP53 care are boala cu mutație IGHV?
Dr. O’Brien: Aș alege fludarabină/citarabină/rituximab (FCR). Avem un studiu randomizat care compară ibrutinib/rituximab cu FCR la pacienții mai tineri fără deleție 17p. Supraviețuirea fără progresie este superioară cu ibrutinib/rituximab în analiza intent-to-treat și la pacienții eligibili.1
Este important de remarcat faptul că rezultatul diferă în funcție de statutul mutației IGHV, iar până acum am văzut beneficiul la pacienții cu IGHV nemutat. Pacienții cu IGHV nemutat au o supraviețuire fără progresie mult mai scurtă cu chimioterapie. Până în prezent, nu există nicio diferență între ibrutinib/rituximab și FCR în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie pentru pacienții cu o genă IGHV mutantă.
Sunt foarte influențat de datele pe termen lung cu FCR. Pacienții tratați cu FCR care au IGHV mutantă au o supraviețuire fără progresie pe termen lung favorabilă; există un platou pe curba de supraviețuire fără progresie la aproximativ 60% la 11-16 ani. În cazul în care pacientul devine negativ la boala minimă reziduală (MRD), acest procent crește la 80%. Cred cu tărie că unii pacienți se vindecă după FCR. Capacitatea de a tolera regimul este importantă. În acest context, FCR este calea de urmat.
Dr. Stilgenbauer: Aceste date provin dintr-un studiu cu un singur braț la MD Anderson, un centru foarte specializat. Doar o minoritate de pacienți cu LLC care necesită tratament au IGHV mutant și nu se poate presupune vindecarea, deoarece există un model continuu de recidive târzii. Studiul randomizat controlat ECOG1912 a arătat mai multe decese cu FCR decât cu ibrutinib/rituximab, în principal din cauza progresiei LLC. Tolerabilitatea este mai bună cu ibrutinib/rituximab-neutropenia, trombocitopenia, anemia, infecția și febra neutropenică sunt semnificativ mai frecvente cu FCR.2
Dr. O’Brien: Datele din acest studiu sunt interesante prin faptul că decesele au fost cauzate de LLC.
Întrebarea următoare este: cine sunt acești progresori timpurii? Alte anomalii moleculare ar putea fi capabile să îi identifice. Dacă aceștia cunosc progresia bolii, de ce au murit și nu au primit alte tratamente? Adevărata întrebare este dacă ibrutinib va produce același platou de supraviețuire fără progresie ca și FCR. Avem nevoie de o urmărire mai îndelungată pentru a determina acest lucru.
Rolul testării MRD
Pacientul a primit șase cicluri de FCR și este bolnav de MRD la finalizarea tratamentului. Este importantă testarea MRD?
Dr. Stilgenbauer: Deși sunt în favoarea analizelor de laborator, nu aș recomanda testarea MRD în practica clinică de rutină. Nu există niciun fel de dovadă că am putea schimba tratamentul pe baza statusului MRD. Acest lucru nu ar trebui să fie urmărit în afara studiilor clinice.
„Deși sunt în favoarea analizelor de laborator, nu aș recomanda testarea MRD în practica clinică de rutină.”
– Stephan Stilgenbauer, MDTweet acest citat
Dr. O’Brien: Știm în mod clar că statutul MRD este important și că statutul MRD-negativ prezice rezultate mai bune. Cu toate acestea, s-ar putea argumenta că, în afara unui studiu clinic, nu există niciun motiv pentru a face acest test. Motivul este că, pentru pacienții care nu sunt nedetectabili la MRD, nu avem o strategie. Știm că aceștia nu vor avea o remisiune la fel de durabilă, dar nu știm ce să facem în acel moment pentru a-i transforma în MRD-undetectabil. Singurul motiv pentru a face testul este că, dacă un pacient este MRD-pozitiv după tratamentul cu FCR, nu vreau să ofer o speranță falsă că nu este probabil să recidiveze, din moment ce este așa.
Opțiuni de tratament pentru pacienții mai în vârstă
Un pacient nou care are 74 de ani are nevoie de tratament. El are IGHV mutant, FISH normal, o stare de performanță bună și se consideră că are o boală cu risc favorabil. Cum l-ați trata?
Dr. O’Brien: Pe baza studiului iLLUMINATE, a existat o diferență dramatică în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie în favoarea ibrutinib/obinutuzumab față de clorambucil/obinutuzumab la pacienții cu LLC netratați: mediana supraviețuirii fără progresie nu a fost atinsă în brațul ibrutinib față de 19 luni în brațul de control. Pacienții cu IGHV nemutat (risc ridicat) au avut rezultate și mai proaste în brațul de control.3
Studiul ALLIANCE a înrolat pacienți mai în vârstă netratați cu LLC și a comparat ibrutinib plus sau minus rituximab vs bendamustină/rituximab.4 Ambele brațe care conțin ibrutinib au avut o supraviețuire fără progresie semnificativ mai bună decât bendamustina/rituximab.
Nu folosesc niciodată bendamustina/rituximab; folosesc FCR pentru posibilitatea unei supraviețuiri fără progresie pronunțate pe termen lung și o fracție de vindecare. Cu toate acestea, acest lucru este mult mai puțin relevant la un pacient în vârstă de 74 de ani; la un astfel de pacient în vârstă, indiferent de statutul mutației, aș prefera să administrez un regim care nu este asociat cu mielosupresia și cu un risc crescut de infecție. Pacienții mai în vârstă se decondiționează atât de repede dacă fac o infecție. Alegerea mea personală este un regim fără chimioterapie. Ibrutinibul are cel mai bun rezultat și este prima mea alegere.
Dr. Stilgenbauer: În studiul ELEVATE TN (acalabrutinib cu sau fără obinutuzumab versus clorambucil cu obinutuzumab) prezentat la ASH 2019, a existat un beneficiu marcat în brațul cu acalabrutinib. Urmărirea este scurtă, la puțin peste 2 ani.5
În ciuda oportunității de a face crossover, există o tendință pentru un avantaj de supraviețuire globală cu o terapie nouă. Este mai bine să avem o opțiune fără chimioterapie în prima linie.
Studiul multicentric de fază III CLL 14 a înrolat 432 de pacienți netratați cu LLC cu „boală activă” și a comparat clorambucil/obinutuzumab vs. venetoclax/obinutuzumab.6 Evenimentele adverse nu au fost foarte diferite între brațe. Venetoclax/obinutuzumab a dat o supraviețuire fără progresie semnificativ mai bună decât clorambucil/obinutuzumab. Pacienții cu IGHVH nemutat au beneficiat cel mai mult, dar pacienții cu statut IGHV-mutat au avut, de asemenea, rezultate mai bune în brațul cu venetoclax/obinutuzumab. Eu aș opta pentru noua combinație de tratament.
Cum ați trata un pacient care are 62 de ani și are del(17p)?
Dr. O’Brien: Până de curând, răspunsul era ibrutinib. Acești pacienți nu se descurcă bine la chimioterapie. Cu toate acestea, doar aproximativ 5% dintre pacienții cu LLC netratați anterior au del(17p).
Dr. Stilgenbauer: În această populație, chimioterapia nu este o opțiune. Aș susține că, în plus față de inhibitorii de tirozin kinază Bruton (BTK), avem acum și alte opțiuni disponibile, inclusiv venetoclax/obinutuzumab, pe baza studiului CLL14.
Aderarea pacientului
Pacientul a fost tratat cu ibrutinib upfront. Folosiți îngrijire de susținere în timpul tratamentului cu agenți pe cale orală? Aveți vreun sfat privind aderența?
Dr. O’Brien: Nu folosesc îngrijire de susținere cu antibiotice profilactice. Nu am nicio idee grozavă despre cum să rezolvăm aderența. Singura mea strategie este să întreb câte doze a omis pacientul, mai degrabă decât dacă a omis vreo doză. Această formulare ar putea face mai acceptabilă pentru ei să recunoască faptul că au omis doze.
Dr. Stilgenbauer: Duratele mai scurte de tratament au un beneficiu teoretic pentru aderență. Eu nu aș folosi măsuri profilactice în contextul din prima linie. Cu toate acestea, cu agenți noi, trebuie să fim conștienți de interacțiunile medicamentoase. Trebuie să fim atenți la posibilitatea apariției infecțiilor invazive cu inhibitorii BTK și să respectăm informațiile de pe rețetă în ceea ce privește sindromul de liză tumorală și hidratarea cu venetoclax.
Pacientul inițial (sănătos și tânăr, fără deleție 17p/mutație PT53 și cu IGHV mutant) a fost în remisie timp de 56 de luni după FCR. Nu există simptome, dar numărul de globule albe începe să crească, iar pacientul are trombocitopenie.
Dr. O’Brien: Dacă singura indicație a fost trombocitopenia, gândiți-vă la trombocitopenia imună ca fiind cauza de bază. Dacă o suspectați și o tratați, s-ar putea să nu fie nevoie să tratați boala de bază. Dacă pacientul nu are prea multă boală, atunci aș urmări și aș aștepta, monitorizând pentru mai multă boală.
Dr. Stilgenbauer: Orice dezvoltare sau înrăutățire a citopeniei datorate LLC poate justifica tratamentul. Urmăriți pacientul și verificați numărul de celule sanguine.
Câteva luni mai târziu, numărul de trombocite a scăzut. Să spunem că acest pacient nu a avut trombocitopenie imună.
Dr. O’Brien: RESONATE a fost un studiu randomizat în LLC recidivată sau refractară care a comparat ibrutinib vs. obinutuzumab; ibrutinib a fost administrat până la boala progresivă.7 (Protocolul a fost modificat ulterior pentru a permite crossover-ul.) S-a observat o diferență dramatică în favoarea ibrutinibului în populația totală și la pacienții cu risc ridicat. Pe linii de tratament anterior, cele mai bune rezultate au fost cu un singur tratament anterior. În era actuală a agenților noi, nimeni nu ar administra patru linii de tratament anterior înainte de a administra o terapie țintită.
Dr. Stilgenbauer: Studiul de fază III MURANO a comparat venetoclax/rituximab vs. bendamustină/rituximab, cu venetoclax limitat în timp pentru 2 ani. Bendamustina anterioară a fost permisă dacă durata răspunsului a fost mai mare de 24 de luni.8 Marea majoritate a pacienților au primit anterior un tratament pe bază de fludarabină. La o urmărire mediană de 4 ani, o diferență dramatică în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie a favorizat venetoclax/rituximab. Pacienții au renunțat la medicament pentru o perioadă mediană de 22 de luni. Chiar mai remarcabilă este diferența în ceea ce privește supraviețuirea generală: supraviețuirea generală la 4 ani a fost de 85% cu venetoclax/rituximab față de 67% cu bendamustină/rituximab.
Nu există niciun rol pentru chimioterapie în contextul recidivei. Observăm rate mai mari de neutropenie cu venetoclax/rituximab, dar pneumonia și infecțiile nu sunt mai frecvente.
Recidivă după tratamentul cu ibrutinib
Pacientul a primit ibrutinib și ulterior a recidivat.
Dr. O’Brien: Suspectez că aceasta ar putea fi transformarea lui Richter din cauza nivelului marcat ridicat al lactat dehidrogenazei. Se folosește o biopsie pentru a determina acest lucru, dar celulele sunt adesea amestecate cu celulele LLC și s-ar putea să nu observați transformarea. Aici este de ajutor tomografia cu emisie de pozitroni (PET). Aceasta ajută la identificarea unui ganglion fierbinte pentru biopsie. De obicei, aceasta va arăta transformarea, dar aveți totuși nevoie de biopsie, deoarece o minoritate semnificativă de pacienți cu un ganglion limfatic fierbinte la scanarea PET poate avea drept cauză infecțiile. Avem tendința de a vedea transformarea timpuriu cu ibrutinib.
„Dacă un pacient experimentează progresia bolii la începutul tratamentului cu ibrutinib, acest lucru ar trebui să declanșeze suspiciunea de transformare a lui Richter.”
– Susan M. O’Brien, MDTweet this quote
În retrospectivă, unii pacienți înrolați în primele studii cu ibrutinib au trecut la transformarea lui Richter, iar acest lucru s-a întâmplat devreme. Acești pacienți erau susceptibili de a avea o transformare ascunsă înainte de timp și au fost descoperiți ca fiind transformați atunci când nu au răspuns bine la ibrutinib. Dacă un pacient experimentează progresia bolii la începutul tratamentului cu ibrutinib, acest lucru ar trebui să declanșeze suspiciunea de transformare a lui Richter.
Dr. Stilgenbauer: Datele sunt puține în ceea ce privește pacienții care recidivează după ibrutinib sau idelalisib.
Dr. O’Brien: Există o cantitate destul de mare de date care susțin utilizarea venetoclaxului la pacienții care sunt refractari la ibrutinib sau idelalisib. Există acum date emergente care sugerează că, dacă se alege venetoclax înainte de ibrutinib, pacienții vor răspunde la ibrutinib la recidivă.
Ce se întâmplă dacă pacientul primește ibrutinib și venetoclax? Ce tratament ați folosi în cadrul liniei a treia?
Dr. O’Brien: Părerea mea ar fi să evităm chimioterapia. Poate inhibitori PI3K, dar datele sugerează că aceștia nu sunt foarte eficienți. Terapia cu celule T cu receptor de antigen chimeric este în curs de apariție, dar nu este încă aprobată.
Dr. Stilgenbauer: Majoritatea studiilor includ pacienți a căror boală nu a răspuns la chimioterapie și au trecut la agenți noi. Acum, pacienții primesc agenți noi în prima linie de tratament, așa că vedem pacienți a căror boală nu a răspuns la venetoclax și ibrutinib, dar care nu au avut chimioterapie anterioară, iar aceasta poate fi încă o opțiune. Cu toate acestea, speranța este de a combina agenți noi în acest context și de a nu utiliza chimioterapia.
Dr. O’Brien: Ne îndreptăm în mod clar spre combinații de agenți noi pentru LLC recidivată sau refractară.
Rolul chimioterapiei
Care este rolul actual al chimioterapiei în LLC?
Dr. O’Brien: Încă discut despre utilizarea FCR, inclusiv despre avantajele și dezavantajele utilizării chimioterapiei în acest context. Discuțiile erau mai ușoare atunci când aveam doar ibrutinib continuu vs. chimioterapie limitată în timp. Acum avem venetoclax limitat în timp. Modul în care prezentăm informațiile pacienților contează. Eu nu aș folosi chimioterapia în contextul recidivei.
Dr. Stilgenbauer: După utilizarea agenților noi, ar putea exista un rol pentru chimioterapie în a treia sau în linia superioară de tratament. Locul unde chimioimunoterapia poate avea un rol în terapia de primă linie este pacientul cu LLC cu mutație IGHV și fără mutație del(17p) TP53, unde puteți discuta despre chimioterapie vs. un agent nou ca opțiuni.
Dr. O’Brien: Observațiile noastre trebuie luate în contextul unei situații ideale în care pacienții au acces la toate tratamentele. Depinde de țară. În Statele Unite, aveți multe opțiuni, dar acest lucru nu este universal.
DIVULGARE: Dr. O’Brien a primit onorarii de la AbbVie, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Eisai, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Loxo, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics și Vaniam Group; a fost consultant sau consilier pentru AbbVie/Genentech, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Oncology, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics și Vaniam Group; a primit finanțare instituțională pentru cercetare de la Acerta Pharma, Gilead Sciences, Kite Pharma, Pfizer, Pharmacyclics, Regeneron, Sunesis Pharmaceuticals și TG Therapeutics; și a fost rambursat pentru călătorie, cazare sau alte cheltuieli de către Celgene, Gilead Sciences, Janssen, Janssen Oncology și Regeneron. Dr. Stilgenbauer a primit onorarii de la AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen și Roche; a fost consultant sau consilier pentru AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen și Roche; a participat la un birou de vorbitori pentru AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen și Roche; a primit finanțare pentru cercetare de la AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen și Roche; și a fost rambursat pentru călătorie, cazare sau alte cheltuieli de către AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen și Roche.
1. Thompson PA, Tam CS, Tam CS, O’Brien SM, et al: Tratamentul cu fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab realizează o supraviețuire fără boală pe termen lung în leucemia limfocitară cronică cu mutație IGHV. Blood 127:303-309, 2016.
2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab sau chimioimunoterapie pentru leucemia limfocitară cronică. N Engl J Med 381:432-443, 2019.
3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al: Ibrutinib plus obinutuzumab vs chlorambucil plus obinutuzumab în tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice (iLLUMINATE): Un studiu multicentric, randomizat, deschis, cu etichetă deschisă, de fază III. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.
4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: Regimuri de ibrutinib vs chimioimunoterapie la pacienții mai în vârstă cu LLC netratată. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.
5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: Studiu de fază III al acalabrutinibului combinat cu obinutuzumab sau singur vs. obinutuzumab plus clorambucil la pacienții cu leucemie limfocitară cronică naivă la tratament. 2019 ASH Annual Meeting & Exposition. Rezumat 31. Prezentat la 7 decembrie 2019.
6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al.: Venetoclax și obinutuzumab la pacienții cu LLC și afecțiuni coexistente. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.
7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al: Ibrutinib vs ofatumumab în leucemia limfoidă cronică tratată anterior. N Engl J Med 371:213-223, 2014.
8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al: Venetoclax-rituximab în leucemia limfocitară cronică recidivată sau refractară. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.
.