Abstract
Modalitățile de tratament pentru limfomul gastric primar difuz cu celule B mari difuze (PG-DLBCL) s-au schimbat semnificativ în ultimele decenii. Cu toate acestea, au fost raportate informații limitate cu privire la tendințele rezultatelor clinice ale pacienților cu PG-DLBCL. Aici, am efectuat o analiză retrospectivă utilizând baza de date Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) pentru a compara tendințele de supraviețuire a pacienților cu PG-DLBCL din 1973 până în 2014. Pacienții au fost împărțiți în 2 epoci pe baza anului de diagnosticare în raport cu imunoterapia cu rituximab, un anticorp anti-CD20 care a fost aprobat în 1997 și a devenit un medicament utilizat pe scară largă în 2000. A existat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii în rândul pacienților cu PG-DLBCL diagnosticați în era 2001-2014 () în comparație cu pacienții diagnosticați în era 1973-2000 (), cu rate de supraviețuire generală la 5 ani de 53% și, respectiv, 47% (). Analiza multivariabilă a arătat că era 2001-2014 (HR = 0,892, ) a fost asociată cu o mortalitate mai scăzută și că pacienții de vârstă mai înaintată, de rasă neagră, în stadiu avansat și de sex masculin au fost asociați cu un prognostic slab. Deși rezultatul PG-DLBCL s-a îmbunătățit semnificativ de-a lungul timpului, sunt necesare terapii mai eficiente pentru pacienții mai în vârstă pentru a le îmbunătăți în continuare supraviețuirea.
1. Introducere
Limfomul gastric primar difuz cu celule B mari (PG-DLBCL) este cel mai frecvent limfoame non-Hodgkin extranodale (NHL) . Pacienții cu acest tip de limfom au tendința de a se prezenta în stadii limitate și au un prognostic relativ favorabil . Studiile timpurii au favorizat gastrectomia radicală ca primă opțiune în managementul PG-DLBCL ca rol în diagnosticarea, stadializarea și tratamentul pentru această boală . Cu toate acestea, odată cu progresele recente în tehnica de diagnosticare, disponibilitatea unor regimuri de chimioterapie mai agresive și preocuparea privind complicațiile cauzate de rezecția gastrică, chirurgia a fost înlocuită de chimioterapie și radioterapie în tratamentul PG-DLBCL. Mai mulți cercetători au sugerat chiar că intervenția chirurgicală ar trebui să fie omisă, deoarece au constatat că supraviețuirea globală (OS) a grupului nechirurgical nu a fost inferioară celei a grupului chirurgical . Observațiile lor sugerează că chimioterapia în asociere cu sau fără radioterapie poate fi preferată.
Anticorpul anti-CD20 rituximab a fost testat pentru tratamentul limfoamelor cu celule B la sfârșitul anilor 1990 și aprobat de FDA în noiembrie 1997. Adăugarea rituximabului la regimurile de chimioterapie, cum ar fi CHOP, a îmbunătățit rezultatul multor subtipuri de pacienți cu LNH cu celule B, aducând beneficii de supraviețuire de 10% până la 30%. Cu toate acestea, nu este clar dacă rituximabul ar putea îmbunătăți SG a pacienților cu PG-DLBCL, așa cum arată rezultatele controversate ale diferitelor studii efectuate într-o singură instituție.
Deși în ultimele două decenii au avut loc schimbări semnificative în strategiile de tratament pentru PG-DLBCL, inclusiv o scădere a intervențiilor chirurgicale, disponibilitatea unor regimuri de chimioterapie mai intensive și aplicarea rituximabului, impactul acestor schimbări asupra supraviețuirii pacienților rămâne să fie elucidat. Utilizând baza de date Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), acest studiu a avut ca scop compararea schimbărilor în rezultatul clinic al PG-DLBCL în ultimele două epoci (1973-2000 și 2001-2014) în Statele Unite, identificarea subgrupului din punct de vedere al sexului, rasei, stadiului și vârstei care ar putea fi cel mai afectat și evaluarea diferențelor de rezultat raportate în literatura de specialitate publicată în raport cu rezultatele acestui studiu.
2. Metode
2.1. Sursa datelor
Sursa datelor pentru acest studiu a fost din baza de date Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) a Institutului Național de Cancer din Statele Unite. SEER este un program care colectează și publică date privind incidența, tratamentul și supraviețuirea cancerului din registrele de cancer bazate pe populație, reprezentând aproximativ 28% din populația SUA . Cele 18 registre din SEER-18 includ aproximativ 25 % din populația albă, 26 % din populația de culoare, 38 % din populația hispanică, 44 % din populația indienilor americani și din Alaska (A/PI), 50 % din populația asiatică și 67 % din populația hawaiiană/insulară din Pacific . Aceste 18 registre SEER includ Atlanta, Detroit, Greater California, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, Kentucky, Los Angeles, New Mexico, New Jersey, Rural Georgia, Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San Jose-Monterey, Registrul de tumori al nativilor din Alaska, Louisiana și Utah.
2.2. Cohorta de studiu
Baza de date SEER utilizează a treia ediție a Clasificării Internaționale a Bolilor pentru Oncologie (ICD-O-3) pentru a clasifica histologia și topografia cancerului. Pacienții cu PG-DLBCL din acest studiu au fost identificați folosind codurile ICD-O-3 pentru histologie (9680 limfom cu celule B mari difuze , NOS și 9684, limfom malig. mare B, difuz și imunoblastic) și localizat anatomic în stomac (cod topografie ICD-O-3: C16).
Pentru acest studiu, am inclus pacienții cu PG-DLBCL diagnosticați între 1973 și 2014. Am extras direct informațiile despre PG-DLBCL, inclusiv anul de diagnosticare, vârsta la diagnosticare, rasa/etnia, stadiul clinic, sexul, chirurgia dirijată, recodul de radioterapie, timpul de supraviețuire și starea vitală, utilizând software-ul SEER∗Stat. Pacienții au fost împărțiți în două grupe de epoci pe baza anului de diagnosticare, 1973-2000 sau 2001-2014. Era recentă a fost așteptată să reflecte utilizarea redusă a intervențiilor chirurgicale, aplicarea unor regimuri de chimioterapie mult mai intense, disponibilitatea rituximabului și progresul în îngrijirea de susținere. Impactul erei asupra supraviețuirii a fost stratificat în continuare în funcție de vârstă (<60 de ani și ≥60 de ani), rasă (alb, negru și altele), sex (bărbați și femei) și stadiul bolii (limitat, Ann Arbor I și II, avansat și Ann Arbor III și IV). Deoarece informațiile privind stadiul au fost disponibile numai după 1983 pentru DLBCL, impactul epocii asupra supraviețuirii în funcție de stadiu este, prin urmare, limitat la 2 perioade de timp: 1983-2000 și 2001-2014. Variabilele de epocă a diagnosticului, vârstă, rasă, stadiu și sex au fost supuse atât analizelor univariate, cât și celor multivariate pentru a evalua valoarea lor prognostică asupra supraviețuirii. Doar cazurile cu informații cunoscute despre rasă și stadiu au fost incluse în analiza multivariată.
2.3. Analiza statistică
Analiza statistică a fost efectuată utilizând software-ul SEER∗Stat 8.3.5 și Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, SUA). Au fost trasate curbele de supraviețuire Kaplan-Meier și s-a utilizat testul log-rank pentru a compara diferența de supraviețuire. Analiza multivariată cu ajutorul modelelor de hazard proporțional Cox a fost utilizată pentru a determina impactul epocii de diagnosticare, rasei, vârstei, sexului și stadiului bolii asupra supraviețuirii. O valoare < 0,05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic f.
3. Rezultate
3.1. Caracteristicile pacienților și tendințele de tratament
Din 1973 până în 2014, un total de 7051 pacienți cu PG-DLBCL au fost înregistrați în baza de date SEER. Dintre aceștia, 2865 de cazuri au fost diagnosticate în perioada 1973-2000 și 4186 de cazuri au fost diagnosticate în perioada 2001-2014. Caracteristicile pacienților din cele două epoci sunt prezentate în tabelul 1. Cazurile PG-DLBCL analizate în acest studiu au conținut 3944 (55,9%) bărbați și 3107 (44,1%) femei. Majoritatea pacienților (5692, 80,7%) au fost albi, 528 (7,5%) au fost de culoare, iar 793 (11,2%) au fost de alte rase. Informațiile privind stadializarea au fost disponibile doar pentru pacienții diagnosticați după 1983. Dintre pacienții cu un stadiu cunoscut al bolii, 4184 de cazuri (59,3%) au fost în stadiu incipient (definit ca stadii Ann Arbor I și II) și 1962 de cazuri (27,8%) au fost în stadiu avansat (definit ca stadii Ann Arbor III și IV) PG-DLBCL.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Analiza exclude valorile necunoscute sau lipsă.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analiza informațiilor despre tratamentul pacienților disponibile în baza de date SEER a evidențiat schimbări notabile în strategiile de tratament pentru PG-DLBCL în ultimele câteva decenii. Utilizarea intervenției chirurgicale a scăzut de la70,3% în perioada 1973-1980 la mai puțin de 10% în perioada 2011-2014, în timp ce radioterapia a scăzut de la 36,4% în perioada 1973-1980 la mai puțin de 20% în perioada 2011-2014 (Figura 1). Combinația de chimioterapie și imunoterapie a devenit tratamentul principal pentru PG-DLBCL în ultimii ani.
(a)
(b)
(a)
(b)
.
3.2. Rezultate clinice
Supraviețuirea globală (OS) la 5 ani pentru întreaga populație PG-DLBCL a fost de 51%. După cum se arată în figura 2, OS la 5 ani a pacienților diagnosticați în era 2001-2014 a fost de 53%, reprezentând o îmbunătățire semnificativă față de cea din era 1973-2000 (47%, ).
Vârsta pare să aibă un impact major asupra supraviețuirii pacienților, indiferent de eră. Îmbunătățiri ale ratelor de supraviețuire în cele două epoci au fost observate doar la pacienții cu vârsta sub 60 de ani, cu o SG la 5 ani îmbunătățită de la 56% la 68% (Figura 3(a)). Nu s-a observat nicio îmbunătățire a supraviețuirii globale la pacienții cu vârsta de 60 de ani și peste (Figura 3(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Evaluarea supraviețuirii pacienților a relevat o tendință de îmbunătățire la toate rasele în era 2001-2014 (Figura 4), deși în unele grupuri rasiale, o astfel de îmbunătățire nu a atins semnificația statistică din cauza numărului mic de cazuri. Rezultatele generale pentru pacienții de rasă neagră au rămas relativ slabe în comparație cu alte rase, chiar și în cadrul erei recente. Îmbunătățirea supraviețuirii a fost observată la pacienții de sex masculin cu boli în stadii limitate și avansate (Figura 5). Stadiul rămâne asociat în mod intrinsec cu supraviețuirea, chiar și în cadrul celei mai recente ere. Persoanele cu boală în stadiu limitat au avut un risc de deces mai mic decât pacienții cu stadiu avansat. Este interesant faptul că îmbunătățirea supraviețuirii globale a fost observată în principal la pacienții de sex masculin (Figura 6).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
3.3. Analiza univariată și multivariată
Analiza univariată a identificat boala diagnosticată în era recentă (2001-2014), vârsta mai tânără și stadiul limitat au fost asociate cu o supraviețuire mai bună, iar rasa neagră a fost asociată cu o supraviețuire slabă (tabelul 2). La regresia Cox multivariată (tabelul 2), pacienții diagnosticați în era recentă au avut un risc mai mic de deces comparativ cu cel din era anterioară (era 2001-2014 față de era 1973-2000: HR = 0,892 (0,836 la 0,952)). Pacienții cu vârsta mai mare de 60 de ani, rasa neagră, stadiul avansat și bărbații au fost asociați cu o SG inferioară (tabelul 2). Aceste rezultate au fost în concordanță cu cele ale analizei univariate.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discuție
Modalitățile de tratament pentru PG-DLBCL au trecut în ultimele decenii de la intervenția chirurgicală ca pilon al terapiei la o abordare mai conservatoare care utilizează imunochimioterapia sistemică cu sau fără radioterapie . Eficacitatea abordării terapeutice actuale de conservare gastrică este egală sau superioară cu cea a rezecției gastrice. În acest studiu bazat pe populație, am raportat pentru prima dată că în cele 2 epoci, supraviețuirea generală la 5 ani s-au îmbunătățit de la 47% în era 1973-2000 la 53% în era 2001-2014 pentru întreaga populație de pacienți cu PG-DLBCL înregistrați în baza de date SEER. Această îmbunătățire a fost mai semnificativă la pacienții de rasă albă, de vârstă mai tânără și de sex masculin.
Îmbunătățirea SG la pacienții cu PG-DLBCL poate fi atribuită noilor modalități de tratament și îmbunătățirii îngrijirii de susținere. Studiul non-randomizat realizat de German Multicenter Study Group a arătat că rata de supraviețuire la 5 ani a fost comparabilă între grupul nechirurgical și grupul chirurgical la pacienții cu DLBCL extranodal . Ca atare, gastrectomia pentru PG-DLBCL nu este recomandată, cu excepția situațiilor de urgență, cum ar fi sângerarea severă sau perforația. În prezent, consolidarea cu radiații urmată de chimioterapie cu sau fără rituximab pentru boala în stadiu incipient și sistemic este acceptată de majoritatea clinicienilor. S-a confirmat că adăugarea rituximabului la regimul de chimioterapie, cum ar fi CHOP, îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală la pacienții cu LNH cu celule B agresive . Cu toate acestea, dacă terapia care conține rituximab poate traduce un beneficiu de supraviețuire în PG-DLBCL rămâne controversată. Olszewski et al. au raportat că adăugarea de rituximab în CHOP ar putea îmbunătăți supraviețuirea pacienților mai în vârstă cu DLBCL extranodal și ar putea reduce decesul legat de limfom în cazul DLBCL al tractului gastrointestinal . Cu toate acestea, Sohn și colab. au constatat că adăugarea de rituximab nu a avut un impact asupra rezultatelor pacienților cu PG-DLBCL . Jang et al. au raportat, de asemenea, că adăugarea rituximabului la regimul CHOP nu aduce niciun beneficiu la pacienții cu DLBCL primar extranodal, deși nu au fost specificate locațiile extranodale specifice .
O constatare importantă în studiul nostru este îmbunătățirea semnificativă a supraviețuirii la pacienții cu vârsta sub 60 de ani. Motivul cel mai probabil este că pacienții tineri au mai multe șanse să primească chimioterapie intensă și tratament medicamentos nou. Cu toate acestea, rezultatele globale pentru pacienții sub 60 de ani rămân nesatisfăcătoare. Chiar și în epoca recentă, supraviețuirea generală la 5 ani a fost de numai 68%. Din păcate, rezultatele pentru pacienții cu vârsta de 60 de ani și mai în vârstă au fost mult inferioare, cu doar 42% de supraviețuire la 5 ani după diagnosticare în era 2001-2014.
Disparitățile rasiale la pacienții cu DLBCL au fost raportate anterior . Studiul nostru a arătat rezultate mai proaste la pacienții de rasă neagră în comparație cu cei de rasă albă și alte rase. Explicațiile posibile ar putea fi faptul că pacienții de culoare cu DLBCL au fost mai susceptibili de a prezenta factori de prognostic nefavorabili la diagnostic: boală în stadiu avansat, simptome B și localizări extranodale . Rata de tratament mai scăzută și debutul întârziat al tratamentului ar putea contribui, de asemenea, la un rezultat clinic slab .
În ceea ce privește sexul, pacienții de sex masculin au prezentat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii. Mecanismul de bază a fost în mare parte necunoscut. O posibilă explicație ar putea fi modificările stilului de viață, cum ar fi renunțarea la fumat.
Stadiul este un factor prognostic independent al DLBCL. Cu toate acestea, este demn de remarcat faptul că supraviețuirea globală la 5 ani în baza de date SEER a fost de numai aproximativ 56% pentru pacienții în stadiu incipient în epoca recentă, care este mai mică decât cea raportată în studiile clinice ale studiilor unei singure instituții. În studiul randomizat de fază III al Southwest Oncology Group (SWOG), supraviețuirea la 5 ani a fost de 82% pentru pacienții în stadii incipiente tratați cu 3 cicluri de CHOP în combinație cu RT și de72% pentru pacienții cărora li s-au administrat 8 cicluri de CHOP . Un studiu japonez de fază II care a evaluat tratamentul nechirurgical pentru PG-DLBCL în stadiu incipient a arătat o SG la 2 ani de 94% . În era rituximabului, Tanaka et al. au raportat o SG la 3 ani de 90% pentru pacienții cu boală localizată și de 64% pentru pacienții cu stadiu avansat . Factorii posibili care contribuie la discrepanța dintre rezultatele analizei SEER și studiile unei singure instituții includ deficiențele intrinseci asociate cu analiza SEER. Informațiile privind regimul de tratament specific și durata tratamentului nu sunt disponibile în baza de date SEER. Acest lucru face dificilă determinarea proporției de pacienți cu PG-DLBCL care au primit efectiv rituximab și alte regimuri de chimioterapie. Lipsa unei revizuiri patologice centralizate și a unei revizuiri imagistice centralizate ar putea duce la un diagnostic patologic și o stadializare uniformă a pacienților în diferite registre ale SEER-18. Aceste limitări contribuie probabil la discrepanța descrisă mai sus.
Cu toate acestea, datele SEER cu peste 7000 de cazuri de pacienți cu PG-DLBCL arată că stadiul și vârsta rămân ca factori de prognostic puternici. Disparitățile rasiale în ceea ce privește rezultatul există încă. Deși s-a observat o îmbunătățire a supraviețuirii în cele două epoci, pacienții mai în vârstă au avut în continuare un prognostic slab. În ciuda îmbunătățirii semnificative a supraviețuirii în epoca recentă, supraviețuirea generală rămâne nesatisfăcătoare pentru pacienții cu PG-DLBCL. Sunt necesare abordări terapeutice mai eficiente pentru a îmbunătăți în continuare rezultatul clinic al pacienților cu PG-DLBCL.
Disponibilitatea datelor
Seturile de date analizate în timpul studiului actual sunt disponibile în depozitul SEER și pot fi obținute de la: https://seer.cancer.gov.
Conflicte de interese
Autorii declară că nu au conflicte de interese.
Contribuțiile autorilor
Pan-pan Liu și Yi Xia au contribuit în mod egal la această lucrare.
Recunoștințe
Acestă lucrare a fost susținută de granturi din partea Programului de Știință și Tehnologie din Guangzhou, China (nr. 201804010010483), Fundația Națională de Științe Naturale a Chinei (nr. 81502573 și 81600154), și Fondul pentru tineri profesori al Universității Sun Yat-sen (nr. 16ykpy20).
>.