INTRODUCERE
Trimetilaminuria sau sindromul mirosului de pește este o metabopatie rară caracterizată de un defect în sistemul enzimatic hepatic al flavinmonooxigenazei 3 (FMO3). La indivizii sănătoși, enzima hepatică reoxidează trimetilamina (TMA) în compusul inodor N-oxid de trimetilamină (TMANO).
Excreția masivă de TMA în urină, transpirație, aer expirat și alte secreții corporale nu este toxică, dar conferă un miros corporal intens de pește. Consecințele clinice ale acestei afecțiuni sunt de natură psihosocială, rezultând din respingerea socială a pacienților și din lipsa de explicații pentru simptomele lor. Mulți dezvoltă tulburări de personalitate, obsesie pentru igiena corporală, tulburări de anxietate și sindroame depresive severe1 . Primele simptome apar în copilărie, dar probabil că ignoranța medicală, alături de necunoașterea pacientului, care este adesea reticent la consult, este principala cauză a întârzierii diagnosticului.
Confirmarea diagnosticului este simplă și se realizează prin cuantificarea în urină a TMA și TMANO2. În prezent nu există un tratament etiologic, dar eliminarea controlată din alimentație a alimentelor bogate în colină și TMANO, care sunt principalii precursori alimentari ai TMA, reduce foarte mult simptomele, iar pacienții își îmbunătățesc considerabil calitatea vieții.
CASĂ CLINICĂ
O femeie de 30 de ani care a suferit din copilărie de miros corporal, pe care l-a descris ca fiind asemănător cu mirosul de pește. Acest simptom a fost exacerbat de ingestia de pește marin, ouă și leguminoase. Se consultase de mai multe ori fără să primească un răspuns la problema sa. Când a venit la centrul nostru, făcuse cercetări pe internet și era conștientă de existența acestei tulburări. Pacientul nu avea antecedente personale de interes. Examenul fizic a fost normal și au fost excluse afecțiunile hepatice și renale.
Cu suspiciunea clinică a unui caz de trimetilaminurie primară, am contactat Laboratorul de Pediatrie și Neurologie al Universității Radboud din Nijmegen (Olanda), un centru de referință în Europa pentru trimetilaminurie, unde s-a efectuat un studiu biochimic al urinei. Au fost trimise două probe de urină, înainte și la 12 ore după ingerarea a 300 mg de pește marin proaspăt (test de suprasolicitare), iar concentrația de TMA și TMANO a fost cuantificată prin spectroscopie de rezonanță magnetică. Concentrația de TMA în proba de urină bazală a fost de 30 |imol/mmol de creatinină (normal:
μmol/mmol de creatinină), împreună cu concentrații nedetectabile de TMANO, ceea ce reprezintă diagnosticul de trimetilaminurie. După supraîncărcarea cu pește, s-a observat o creștere a TMA la 260μmol/mmol de creatinină și a TMANO la 210μmol/mmol de creatinină (tabelul 1).
Rezultatele studiului biochimic
| TMA (mmol/mol creatinină) | TMAO (mmol/mol creatinină) | TMAO / TMA + TMAO % (% de oxidare) | TMAO / TMA + TMAO % (% de oxidare) | |
| Înainte de ingestia de pește | 30 | 11 | 11 | 26 |
| După ingerarea de pește | 260 | 210 | 44 |
TMA: trimetilamină; TMANO: N-oxid de trimetilamină. Valori de referință înainte de ingestia de pește: TMA
După confirmarea biochimică, a fost solicitat un studiu genetic care a arătat o mutație nedescrisă anterior. Regiunea codificatoare a genei FMO3 a fost analizată prin electroforeză în gradient denaturant, iar anomaliile găsite au fost caracterizate prin secvențierea ADN-ului fluorescent. S-a constatat că pacientul era homozigot pentru varianta T307P (c.919A>C) în exonul 7 al genei FMO3.
În conformitate cu preferințele pacientului, a fost concepută o dietă normocalorică, controlată cu colină, cu un aport adecvat de carbohidrați, grăsimi și proteine cu valoare biologică ridicată (0,8g/kg). S-a adăugat un complex de vitamine bogat în acid folic și riboflavină. A fost reevaluată la 3 luni, cu o ameliorare clară a simptomelor.
DISCUȚII
Trimetilaminuria este un exemplu excelent al modului în care genetica poate interacționa negativ cu dieta. Această afecțiune rară cauzată de un defect în metabolismul TMA a fost descrisă pentru prima dată de Humbert et al3 în 1970. TMA este o amină terțiară foarte volatilă, care dă un miros neplăcut de pește în urină, transpirație și alte secreții corporale. TMA provine din metabolismul intestinal al alimentelor bogate în colină, lecitină, carnitină și TMANO. În condiții normale, 95% din TMA suferă o N-oxidare în ficat, mediată de enzima FMO3, care o transformă în TMANO, un compus inodor care este excretat în urină4 (fig. 1). Deși sunt recunoscute variații etnice în ceea ce privește capacitatea oxidativă a enzimei5, pacienții cu trimetilaminurie nu degradează TMA în TMANO și există o excreție masivă de trimetilamină neoxidată. Enzima FMO3 este, de asemenea, implicată în metabolismul azotului și în detoxifierea altor amine endogene, a tiraminei, a nicotinei și a medicamentelor, cum ar fi antidepresivele triciclice și ranitidina4.
Originea și metabolismul trimetilaminei umane.
Incidența estimată a acestei afecțiuni este de 1 caz la 40.000 de persoane, deoarece 1% din populația generală ar putea fi purtătoare a acestui defect4-6. Doar 3 cazuri au fost publicate în Spania7-9 (căutare în literatura de specialitate efectuată fără a limita data de început la ianuarie 2009, folosind termenii în engleză și spaniolă: „trimethylaminuria”, „trimethylamine”, „fish odour syndrome”, „flavinmonooxygenase 3”). Având în vedere aceste date, este în mod clar o afecțiune subdiagnosticată.
Trimetilaminuria primară este o afecțiune autozomal recesivă datorată mutației genei FMO3 situată pe brațul lung al cromozomului 110,11. Gena este extrem de polimorfă; au fost descrise cel puțin 40 de mutații, singure sau în combinație, care sunt asociate cu o activitate mai mare sau mai mică a enzimei, ceea ce face posibilă apariția unor forme mai mult sau mai puțin severe ale bolii la persoanele cu această afecțiune. Cele mai severe cazuri de trimetilaminurie prezintă mutațiile P153L și E305X12.
Formele secundare de trimetilaminurie se datorează leziunilor renale sau hepatice13,14. În plus, au fost descrise forme tranzitorii legate de factori care modifică capacitatea oxidativă a enzimei: infecții virale, imaturitatea sistemului oxidativ (prematuri), inhibitori enzimatici, excesul de precursori alimentari ai TMA4 (alimentație îmbogățită cu colină, probleme renale sau hepatice, microflora intestinală alterată, absorbție intestinală crescută) și factori hormonali1,15 (episoade de trimetilaminurie în timpul menstruației). Aceste forme intermediare sau tranzitorii apar de obicei la indivizii heterozigoți6.
Consecințele clinice sunt definite în denumirea colocvială a bolii: „sindromul mirosului de pește”. Primele simptome ale trimetilaminuriei primare apar în copilărie la introducerea alimentelor bogate în colină și TMANO. Părinții raportează adesea că copilul lor „nu miroase ca un copil”. Mirosul este exacerbat în situații de transpirație excesivă, cum ar fi febra și exercițiile fizice intense, în timpul menstruației și în timpul utilizării contraceptivelor orale15. Toți autorii sunt de acord că mirosul corporal are un impact devastator asupra vieții personale, sociale și profesionale a pacienților – mulți dezvoltă obiceiuri de igienă compulsive pentru a-și masca mirosul – alături de tulburări psihosociale, anxietate, sindroame depresive și chiar tentative de suicid1,16. Nu se știe dacă aceste simptome pot fi atribuite metabolismului patologic al tiraminei și al altor neurotransmițători care sunt substraturi ale enzimei FMO34. Mai mult, alterarea metabolismului azotului este asociată cu hipertensiunea arterială și creșterea riscului cardiovascular2.
În cele mai multe cazuri, diagnosticul este întârziat în medie cu 10 ani8 din cauza ignoranței medicale cu privire la această afecțiune și a faptului că pacienții amână consultarea de teama de a nu fi învinuiți de o igienă deficitară. Deși este un defect autosomal recesiv, fără legătură cu sexul, este diagnosticat mai des la femei, ceea ce s-ar putea datora influenței factorilor hormonali sau faptului că femeile tolerează mai puțin bine simptomele. Diagnosticele diferențiale includ vaginoza bacteriană, infecțiile tractului urinar, dimetilglicinuria și bolile hepatice sau renale17.
Confirmarea diagnosticului se obține prin determinarea biochimică a raportului TMANO/(TMA + TMANO) în urină2. Acest raport este drastic redus la pacienții homozigoți, dar necesită un test de supraîncărcare (600mg de TMA) pentru a distinge indivizii sănătoși de pacienții heterozigoți6.
Studiul genotipului molecular face posibilă detectarea mutației asociate cu această boală. În cazul prezentat, mutația T307P (c.919AC) produce înlocuirea aminoacidului arginină cu glicină în structura primară a proteinei FMO3. Aceasta este o mutație nedescrisă anterior.
În prezent nu există un tratament etiologic, dar eliminarea controlată a alimentelor bogate în colină și a TMANO din dietă minimizează mirosul neplăcut și pacienții se ameliorează.
Colina se găsește în principal în ouă, organe, carne slabă, somon și cod, mazăre, fasole, spanac, varză, unele leguminoase, cum ar fi fasolea, nuci și produse de tip fast-food, cum ar fi lasagna, burgeri și pizza. TMANO provine din pești și crustacee marine.
Necesarul de colină pentru persoanele sănătoase este de 550mg/zi (bărbați) și 425mg/zi (femei)18. Colina plasmatică și fosfatidilcolina fac parte din membrana celulară, sunt necesare pentru integritatea structurală a acesteia și sunt implicate în semnalizarea transmembranară, în neurotransmisia colinergică și în transportul și metabolismul lipidelor19. Dietele cu deficit de colină trebuie ajustate individual, deoarece o dietă foarte restrictivă poate duce la ficat gras, întârziere în creștere, tulburări osoase și disfuncții renale20. Restricția de colină nu este recomandată femeilor însărcinate și copiilor în creștere. Nivelurile minime de colină ar trebui să fie de 100mg/zi18 (dietă foarte restrictivă); aceste diete ar trebui să fie urmate de un nutriționist, deoarece necesită includerea de proteine cu valoare biologică ridicată (albuș de ou sau soia), cantități moderate de grăsimi (30%) ca sursă de energie și cantități adecvate de fructe și legume. În plus, pacienții ar trebui să fie suplimentați cu complexe vitaminice care conțin 100% din RDA (doza zilnică recomandată) pentru vitamine și minerale, în special acid folic și riboflavină, deoarece deficitul de colină duce la utilizarea folatului în metilarea homocisteinei în metionină și, prin urmare, la epuizarea rezervelor de acid folic21 .
Cursuri scurte de neomicină, metronidazol (500mg/12h timp de 10 zile) și lactuloză au fost propuse ca tratament adjuvant pentru a reduce producția de TMA de către flora intestinală2,22. Rășinile schimbătoare de ioni, cărbunele activat (1,5g/zi timp de 10 zile) și clorofilina de cupru23 (180mg/zi timp de 21 de zile) au fost, de asemenea, eficiente. Este recomandabil să folosiți aceste măsuri periodic și în perioadele de stres crescut, infecții sau în timpul menstruației. În plus, trebuie evitate medicamentele care pot interfera cu metabolismul hepatic și se recomandă utilizarea săpunurilor cu pH 5,5-6,5 pentru a îndepărta TMA de pe piele24. Există, de asemenea, grupuri de sprijin, cum ar fi Trimethylaminuria Foundation ([email protected]), care oferă informații pacienților.
Strategiile propuse pentru viitor includ modificarea genelor BMF3 mutante și colonizarea intestinului cu microorganisme mutante genetic cu BMF3 uman,4 deși va trebui evaluat raportul cost-beneficiu al acestor terapii.
Cu prezentarea acestui caz, am dorit să contribuim la cunoașterea acestei nefericite tulburări metabolice. Menținerea unui grad ridicat de suspiciune diagnostică va permite o confirmare precoce și implementarea timpurie a dietei, o condiție vitală pentru acești pacienți.
Cu prezentarea acestui caz, am dorit să contribuim la înțelegerea acestei nefericite tulburări metabolice.