Våra kroppar och alla levande organismers kroppar fungerar som batterier: vi får energi från mat, ljus eller andra källor och lagrar den. Vid behov omvandlar vi energin till adenosintrifosfatmolekyler (ATP), de primära energibärarna, som sedan återvinns cirka 500 gånger om dagen, precis som uppladdningsbara batterier. Vi har denna upptäckt att tacka den brittiske forskaren och senare Nobelpristagaren Peter Mitchell, som formulerade den kemosmotiska teorin i början av 1960-talet. På den tiden förkastade många forskare Mitchells teori. I dag är det dock allmänt accepterat att ATP-molekyler överför biologisk energi till mitokondrierna, cellernas ”kraftverk”. Dessa små cytoplasmatiska organeller utför metaboliska processer som upprätthåller cellernas och vävnadernas hälsa. Sedan Mitchells upptäckt har många forskare undersökt de processer som håller livet igång. Många frågor kvarstår dock. Vilken roll spelar till exempel mitokondrierna exakt i fettvävnadens ämnesomsättning, och bidrar fettcellerna till utvecklingen av ämnesomsättningssjukdomar som adipositas och diabetes?

Fettvävnad: ett organ med många funktioner

Att fungera som en energibank, lagra och frigöra energi är bara en av den mycket dynamiska fettvävnadens uppgifter. Adipocyter, mogna fettceller, producerar och utsöndrar också hormoner som påverkar energiintaget. Dessutom kan vissa adipocyter omvandla kemisk energi till värme. Adipocyter är inte de enda komponenterna i fettvävnaden, som också består av bindväv och andra celler som preadipocyter, makrofager, fibroblaster, endotelceller och stamceller. Dessa celler arbetar tillsammans för att upprätthålla adipocyternas integritet och hormonbalansen.

Olika typer av fettvävnad utför olika funktioner. Hos människor finns det tre typer av fettdepåer, som huvudsakligen finns under huden och inuti buken: vit, brun och beige eller brite fettvävnad. Vita adipocyter är ganska stora sfäriska celler med få mitokondrier och en enda lipiddroppe. De lagrar överflödiga kalorier i form av triglycerider för att användas vid energibrist. Vit adipocytvävnad har också endokrina funktioner och frisätter hormoner som leptin, adiponectin, fettsyror och TNF-α som reglerar näringshomeostas, födointag, inflammation, kardiovaskulär aktivitet och vävnadsregeneration (Medina-Gómez, 2016). De bruna adipocyternas huvudroll är att bygga upp ett naturligt försvar mot hypotermi genom att förbränna fettsyror för att upprätthålla kroppstemperaturen. Fram till det senaste decenniet trodde forskarna att brun fettvävnad endast var aktiv hos spädbarn och småbarn, och att den senare omvandlades till vit adipocytvävnad med åldrandet. PET-skanningar har dock identifierat biologiskt aktiva bruna adipocyter på olika ställen under huden i supraklavikulära regionen och runt blodkärl och fasta organ hos vuxna (Sacks och Symonds, 2013). Bruna adipocyter är mindre än vita, innehåller många mitokondrier och flera små lipiddroppar. Forskare undersöker hur beige/bruna adipocyter utvecklas och hur de interagerar med andra fettceller. I vilofasen liknar de vita adipocyter, men vid kallstimulering får de en fenotyp som liknar bruna adipocyter tillsammans med sådana cellers termogena kapacitet (Sidossis och Kajimura, 2015).

Även om de har specifika egenskaper kompletterar de olika typerna av fettvävnad varandra i sina funktioner. De arbetar tillsammans i ett finjusterat samarbete för att upprätthålla den metaboliska balansen. Men vad händer när denna balans blir instabil? Nya studier har visat att när den bruna fettvävnadens skyddande funktion mot metaboliska sjukdomar störs kan sjukdomar som typ 2-diabetes mellitus och adipositas uppstå. Dessutom ökar överskott av vit fettvävnad riskfaktorn för hjärtsjukdomar och hjärtsvikt.

Söka identifiera kopplingen mellan adipositas och insulinresistens

”Fettvävnad innehåller många molekyler som är involverade i processer som är nödvändiga för att upprätthålla den metaboliska balansen. Därför spelar den en avgörande roll för uppkomsten av metaboliska sjukdomar”, förklarar Melissa Olekson, specialist på vetenskapligt stöd på PromoCell. I dag utgör fetma en global hälsoepidemi. Den är kopplad till sjukdomar med hög dödlighet som typ 2-diabetes mellitus och kardiovaskulära sjukdomar. Varje år blir fetma mer utbredd. Nya studier tyder på att 18 % av männen och 21 % av kvinnorna i världen kommer att klassificeras som överviktiga år 2025, och mer än 300 miljoner människor lider av fetmaassocierad typ 2-diabetes (Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016). Utifrån denna alarmerande prognos strävar forskarna efter att bättre karakterisera de molekylära mekanismer som kopplar samman fettvävnad med metaboliska störningar. Fetma uppstår när energiintaget överstiger energiförbrukningen och beror också på samspelet mellan många faktorer, inklusive genetik, epigenetik, miljö och livsstil (Schwartz et al., 2017). Detta förklarar varför forskarna, till skillnad från de flesta endokrina sjukdomar, fortfarande kämpar för att förstå de underliggande sjukdomsmekanismerna. Trots årtionden av forskning och betydande investeringar saknas fortfarande effektiva terapier.

Vid ”hälsosam” viktuppgång expanderar vit fettvävnad genom att ändra storleken på mogna adipocyter och genom att rekrytera och differentiera pluripotenta mesenkymala stamceller. Vid ”ohälsosam” fetma är vit fettvävnad dysfunktionell och kan inte expandera ordentligt för att lagra överskottsenergi. Fett deponeras då i vävnader i levern, musklerna, hjärtat och andra viscerala organ, vilket leder till lokal inflammation. Denna så kallade ”lipotoxicitet” kan sedan inducera insulinresistens och öka risken för typ 2-diabetes och kardiovaskulära sjukdomar (Longo et al., 2019).

När fettvävnad expanderar snabbt kan den orsaka celldöd, hypoxi och mekanisk stress. Dessa signaler främjar makrofaginfiltration som leder till ett inflammatoriskt svar. Faktum är att när forskare analyserade fettvävnaden hos överviktiga patienter fann de att upp till 40 % av cellerna är makrofager (Weisberg et al., 2003). Kronisk låggradig inflammation försämrar fettvävnadens funktion, hindrar adipogenes och minskar insulinkänsligheten. Aktiveringen av immunsystemet i de organ som är involverade i energihomeostasen skapar kopplingen mellan fetma och insulinresistens.

Tilltagande bevis tyder på att mitokondrier påverkar uppkomsten och utvecklingen av fetma och relaterade patologier. Skador på mitokondriernas andningskedja äventyrar adipocytdifferentieringen (Cedikova et al., 2016). Baserat på denna kunskap fortsätter forskarna att söka djupare förståelse för de molekylära mekanismer som är ansvariga för dysfunktion i fettvävnad. Detta kommer att göra det möjligt för dem att utveckla riktade behandlingar så att patienterna inte längre drabbas av de negativa metabola konsekvenserna av fetma.

Bruna och beige adipocyter: potentiella mål för terapi

Tillsammans med interventioner som är inriktade på att förbättra fettvävnadshälsan, visar sig brun fettvävnad och beige adipocyter lovande som terapeutiska mål för adipositas. Brun fettvävnad är nämligen central för energihomeostasen och för glukoshomeostasen. Beige adipocyter finns bland vita adipocyter och kan aktiveras som svar på externa stimuli, t.ex. kalla temperaturer, motion och näring. Under denna ”bruna” process får beige adipocyter egenskaper som bruna fettvävnader och förbrukar energi genom värmeproduktion. Alternativt kan dessa stimuli också inducera transdifferentiering av vita adipocyter till mogna bruna adipocyter. Hormoner som prostaglandiner, natriuretisk peptid, BMP och VEGF reglerar bruna och beige adipocyter. Dessa faktorer kan öka energiförbrukningen och förbättra glukoshomeostasen och insulinkänsligheten. Nya data stöder skapandet av en ”metabolisk sänka” för glukos och triglycerider, vilket skulle behandla fetma genom att främja utvecklingen av beige adipocyter (Sidossis och Kajimura, 2015). Ett alternativt terapeutiskt tillvägagångssätt skulle kunna baseras på att blockera regulatorer som TGF-β, som försvårar funktionen av bruna och beige adipocyter hos överviktiga patienter. I vissa studier skyddar TGF-β-neutraliserande antikroppar djur från fetma och insulinresistens (Yadav et al, 2011).

Preadipocyter: kika in i utvecklingen av metabola sjukdomar

För att karakterisera molekylära vägar för metaboliska sjukdomar och identifiera nya behandlingsmetoder behövs relevanta in vitro-modeller. ”Preadipocyter erbjuder en mycket användbar cellmodell. De ger inte bara insikter i viktiga mänskliga signalvägar utan erbjuder också en plattform för att testa möjliga behandlingar in vitro”, förklarar Olekson. Forskare kan använda preadipocyter för att undersöka fysiologiska och patologiska mekanismer som styr fettvävnadens funktion och differentiering. ”De tekniker som används i dessa studier omfattar modifiering av genuttryck och analys av cellmarkörer”, säger Olekson. ”Preadipocyter kan också användas som cellmodell för diabetesstudier eller för att observera adipogen differentiering av mesenkymala stamceller.” Forskare kan till exempel jämföra preadipocyter från diabetespatienter med preadipocyter från friska donatorer för att upptäcka skillnader i intracellulära processer, genuttryck och cytokinfrisättning.

För att undersöka interaktionerna mellan friska och immuna celler får forskarna insikter i de kroniska inflammatoriska processer som ligger till grund för adipositas-associerad typ 2-diabetes. I en nyligen genomförd studie samodlade Kongsuphol och kollegor fettvävnad med immunceller i en mikrofluidikbaserad in vitro-modell. Eftersom detta möjliggör mätning av cytokiner och ger data om inflammatoriska reaktioner och insulinkänslighet skulle denna modell kunna användas för screening av diabetesläkemedel.

I likhet med dessa forskare strävar forskare runt om i världen efter att förstå komplexiteten hos våra ”uppladdningsbara batterier”. I sitt sökande efter nya metoder för att bekämpa fetma söker de insikter i fettvävnadens extrema plasticitet.