De mådde bra i går, nu drunknar de!

”Flash” (akut) lungödem är ett vanligt kritiskt tillstånd på akutmottagningen, och det kan ha flera utlösande faktorer och etiologier. Efter att ha utvärderat akut hjärtinfarkt, takydysrytmier och klaffpatologier utifrån fysisk undersökning och EKG är behandlingen av dessa patienter beroende av icke-invasiv ventilation med positivt tryck, akut minskning av preload/afterload och andra tilläggsbehandlingar, t.ex. intravenösa ACE-hämmare och furosemid. Akut lungödem i samband med diastolisk hjärtsvikt kan vara ett snabbt reversibelt tillstånd och kräver vanligtvis ingen definitiv luftvägsbehandling med tanke på den snabba förbättring som ses med aggressiv behandling. Efter att ha läst det här inlägget har du förhoppningsvis en bättre förståelse för akut kardiogent lungödem med bevarad ejektionsfraktur och är mer bekant med olika diagnostiska och behandlingsmodaliteter hos dessa patienter. Nu börjar vi…

Först, fallet:

En 53-årig kvinna med okänd historia (begränsad av hennes tillstånd) fördes in av ambulanssjukvården som en ”STEMI-anmälan” med AMS och dyspné. På fältet uppvisade patienten inledningsvis en agonistisk andning, kramper diffust, bilateralt LE-ödem och ST-höjningar i aVR och diffusa ST-depressioner. Patienten intuberades på fältet med etomidat och fördes till DIN akutmottagning.

Vad är dina första steg?

1. ET-tubus bekräftas genom laryngoskopi och/eller vågformskapnografi
2. Takypné, diffusa knäppningar, bilaterala andningsljud
3. Takykardi + minskade perifera pulser
4. Arousabla, målmedvetna rörelser

IV: Nitroglycerin 400 mcg bolus x 2, propofol för sedering.

O2: Lungskyddande mekanisk ventilation: TV 400 RR 16 PEEP 12 O2: 70%

Monitor: HR 124, RR 24, BP 159/87, O2 Sat 89% (initialt på BVM)

På akutmottagningen är resten av undersökningen oförändrad.

EKG visade sinustakykardi med PACs, minimal ST-höjning aVR och diffusa ST-depressioner (antas bero på hypoxemi); LV-förstoring.

Ett ultraljud vid sängen visade diffusa B-linjer i alla lungfält och en normal ejektionsfraktion. CXR visade bilateral kongestion utan konsolidering eller utgjutningar.

Den ytterligare anamnesen inhämtades från familjen: Patienten har en historia av HTN, DM, astma och ett ”förstorat hjärta”. Hon följer inte sin medicinering. I dag satt hon i bilen, i sitt vanliga hälsotillstånd och blev plötsligt andfådd och blev sedan förändrad. Föregående dag klagade hon över lite mild bröstsmärta och ”gassmärta” i övre delen av buken.

——————–

Diagnos

Låt oss börja från början och sedan avgränsa diskussionen till vårt fokus. Den här patienten hade lungödem, som i allmänhet delas in i kardiogena respektive icke kardiogena; de respektive etiologierna och behandlingarna varierar stort. Vi diskuterade icke-kardiogent lungödem för några veckor sedan, vilket oftast innebär lungskyddande ventilationsstrategier och vissa adjuvanta terapier (se här). Nu ska vi diskutera diagnosen kardiogent lungödem, som är beroende av anamnes, undersökning och några diagnostiska modaliteter, inklusive ultraljud, BNP-mätningar och lungröntgen (CXR).

Ultraljud

Flera metaanalyser har visat på användbarheten av ultraljud vid sänggående för att diagnostisera kardiogent lungödem. Det har blivit allmänt känt i dagens EM-värld att B-linjer på ultraljud, särskilt i apikerna, är mycket förutsägande för lungödem; när det kombineras med ett ekokardiogram vid sängplatsen som visar en minskad ejektionsfraktion (EF) kan detta starkt tyda på en kardiell etiologi för lungödemet (sensitivitet 94 %, specificitet 92 %,, +LR 7,4 för B-linjer och 4,1 för minskad EF,). En mycket intressant studie av patienter med APE i samband med hypertoni (debut<6 timmar, SBP>160, CXR-fynd av lungödem) visade dock att hälften av patienterna med akut lungödem (APE) hade en normal EF, och ännu viktigare, att denna normala EF var oförändrad mellan ett ekokardiogram som gjordes UNDER den akuta episoden och efter dess upplösning. Detta tyder på att upp till 50 % av patienterna med akut lungödem kommer att ha isolerad diastolisk dysfunktion, vilket kanske gör diagnosen kardiogent lungödem svårare. I ett försök att skilja kardiogent APE från ARDS i denna situation fann man i en utmärkt studie dessa lungfynd som ENDAST förekommer vid ARDS: sparade områden, frånvarande lungglidning och konsolideringar, med avvikelser i pleuralinjen hos 100 % av ARDS-patienterna men endast 25 % av APE-patienterna.

Interjektion – Hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (HFpEF)

Den här undergruppen av patienter med APE har en bevarad ejektionsfraktion, även känd som HFpEF. Även om detta kan vara en del av APE-patienterna, även hos patienter med reducerad EF, var ejektionsfraktionen mätt under och efter upplösning av episoden av APE likartad, vilket tyder på att diastolisk dysfunktion kan spela en stor roll vid APE även i samband med reducerad EF. Detta stöds ytterligare i en artikel av Zile et al som visade att förhöjda diastoliska tryck i lungartären var en betydande faktor vid akuta exacerbationer oavsett baslinje-EF.

Beta-Natriuretisk Peptid

Nyligen framkomna uppgifter om BNP har visat att det är användbart som en ”rule-in” endast vid mycket höga nivåer och mer användbart som ett ”rule-out”-test för akut dekompenserad hjärtsvikt när det är lågt. I den stora metaanalysen av Martindale et al. var den negativa LR för ett BNP<100 0,11 och +LR för ett BNP>1000 var 7,2.3 Den negativa LR för ett NT-proBNP<300 var 0,09 och +LR för NT-proBNP>1550 var endast 3,1. Dessa uppgifter kan dock bli mer komplicerade när det lungödem och den hjärtdysfunktion som är förknippade med APE sker snabbt, vilket förmodligen är vad som inträffar vid exacerbationer av HFpEF. Detta skulle resultera i mindre ventrikelväggsdilatation, åtminstone initialt, och därför leda till lägre BNP/NT-proBNP-nivåer. Detta antyds av en studie som rapporterade att BNP var mer förhöjt hos patienter med HFrEF än hos patienter med HFpEF (i genomsnitt 1320 jämfört med 535).6

Röntgenundersökning av bröstkorgen:

Röntgenundersökningar av bröstkorgen har dåliga testegenskaper för APE. Medan det vanliga kardiogena lungödemmönstret är bilateral vaskulär kongestion finns det en undergrupp av kardiogena lungödem som kan uppvisa unilateralt ödem (~2 %). I en studie av dessa patienter var ödemet nästan uteslutande högersidigt och etiologin var i samtliga fall svår mitralregurgitation. Dessa patienter hade en betydligt högre dödlighet (39 % jämfört med 8 % för bilateralt ödem), vilket sannolikt berodde på att diagnosen var försenad.

———————–

Hypertensivt akut kardiogent lungödem

En kort bisats till patofysiologi

Nu har vi avgränsat diskussionen till kardiogent från icke kardiogent lungödem, och mer specifikt kardiogent ödem orsakat av en hypertensiv kris (och inte ischemi/valvulär insufficiens/dysrytmi/njurartärstenos). Detta är en plötslig ökning av det vänstersidiga trycket som leder till ökat tryck i lungkapillärerna. Detta orsakar följaktligen filtrering av proteinfattig vätska genom det pulmonella endotelet till det pulmonella interstitium och alveolära utrymmena, vilket leder till minskad diffusionsförmåga, hypoxi och andnöd. Kompensatoriskt ökad sympatikustonus och aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet orsakar takykardi, ökad SVR och vätskeretention, vilket leder till förvärrat lungödem på grund av minskad diastolisk fyllnadstid och ökad efterlast.

Ett begrepp som kallas ventrikulärt-kärlkoppling sammanfattas fint i en artikel av Viau et al. I huvudsak orsakar kronisk HTN kärlstyvhet samt ventrikulär styvhet (vid HFpEF) och i slutändan ventrikulär dilatation (vid HFrEF). Under en akut ökning av det systoliska blodtrycket skulle en ökning av efterbelastningen (vaskulär) normalt leda till en kopplad ökning av slagvolymen (ventrikulär). Vid HFpEF är dock detta ventrikulära svar otillräckligt på grund av en minskad förbelastning (som vi vet är hjärtat en pump som drivs av tillförsel, men när det är stelt som vid hjärtsvikt kan all tillförsel i världen inte fylla det stela LV för att öka slagvolymen). Detta frikopplar den ventrikulärt-vaskulära matchningen, vilket leder till en markant ökning av det end-systoliska trycket. Det ökade end-systoliska trycket ökar ytterligare genom att de stela stora artärkärlen snabbare överför mottryck från de mindre arteriolerna under systolen (de mindre arteriolerna står för större delen av den dynamiska konstriktionen vid akuta hypertensiva episoder). Dessa tryck överförs sedan till lungkärlen, vilket leder till lungödem. (Figur 1 från Viau et al, 2015)

——————–

Resolution av fallet:

Patienten behandlades med IV nitroglycerin (400mcg bolus x2 följt av en infusion på 200mcg/min) med betydande förbättring av hennes syresättning och mentala status. Laboratorier visade ett mycket lätt förhöjt BNP (133), ett negativt troponin (0,05), leukocytos (15,2), hyperglykemi (300) och ett ABG med respiratorisk acidos (pH 7,28). Patienten började initialt med propofol men bytte sedan till en fentanylinfusion (kom ihåg, analgesi först för intuberad patient). IV enalaprilat 1,25 mg och IV furosemid 120 mg administrerades. Patienten blev mer vaken och kunde följa kommandon och hosta tillräckligt, så beslutet togs att extubera. Livstecken var bra i 60-90 minuter. Patienten extuberades framgångsrikt till BiPAP (12/6 vid 50 %) och lades in på hjärtvårdsavdelningen. Som inlagd fick patienten ett officiellt eko som visade grad 1 diastolisk dysfunktion och bevarad EF på 65 %.

——————–

Behandling

Positiv tryckventilation

En Cochrane-granskning från 2013 (n=32 studier) drog slutsatsen att icke-invasiv positiv tryckventilation (CPAP eller BiPAP) signifikant kan minska dödligheten (RR 0.66), behovet av endotrakeal intubationsfrekvens (RR 0,52) och antalet dagar på intensivvårdsavdelningen (0,89 dagar) utan att öka risken för hjärtinfarkt under eller efter behandlingen. Det är uppenbart att denna behandling är fördelaktig och har blivit ett av de första verktygen vi sträcker oss efter vid behandling av ett stort antal patologier relaterade till akut dyspné. Den kan också vara en utmärkt inledande behandling för den odifferentierade dyspneiska patienten eftersom den är förenad med minimal risk. Och i händelse av att intubation kan behövas kan icke-invasiv ventilation också ge utmärkt pre-oxygenering.”

Furosemid & Nitrater

Många argument har framförts för och emot användningen av IV furosemid vid en akut exacerbation. Det viktigaste argumentet FÖR användning av diuretika är data som visar viktökning hos majoriteten av dekompenserade hjärtsviktspatienter (mestadels under föregående vecka) – detta tyder på att det rör sig om en mer kronisk dekompensation. Argumenten mot användningen är mestadels fysiologiska, inklusive en gammal studie av IV furosemid (1985) hos patienter med hjärtinfarkt som visade att IV furosemid inom 20 minuter efter administrering orsakade minskad slagvolym och ökad hjärtfrekvens, systemisk vaskulär resistans och neurohormoner som noradrenalin, renin och vasopressin. Det finns dock antydningar om att när efter- och förbelastningsreduktion minskas före IV furosemidbehandling kan dessa skadliga effekter undvikas.

Kliniskt sett finns det få bra studier. I en randomiserad placebokontrollerad studie av IV furosemid vid hypertensiv APE hade patienterna ingen skillnad i upplevd dyspné efter en timme (även om man kan hävda att detta är ett resultat som är mindre relevant att studera). En annan prehospital studie jämförde olika kombinationer av furosemid, nitrater och morfin och visade att nitrater med furosemid tenderade att ge bättre resultat, men 25 % av deras 57 patienter hade inte kardiogent lungödem, vilket till stor del ogiltigförklarar deras studie. En äldre RCT som använde högdos isosorbiddinitrat (3 mg IV-bolus x 5) efter furosemidadministrering visade minskade intubationsfrekvenser (13 % jämfört med 40 %) jämfört med att ge ytterligare furosemid och lägre dos isosorbiddinitrat (1 mg/timme IV), vilket tyder på att nitrater kanske är en viktigare behandling än diuretika.

Behandling med nitrater har en sund fysiologisk grund. De minskar både preload (med vetskap om att förhöjda diastoliska tryck bidrar till APE) och afterload samt hämmar det neuroendokrina svaret. En Cochrane-granskning från 2013 av nitrater vid akuta hjärtsviktssyndrom visade ingen signifikant skillnad mellan nitrater och andra alternativa interventioner med avseende på hemodynamiska parametrar och endast en trend mot minskade biverkningar vid 3 timmar med nitrater jämfört med placebo. I granskningen framhölls en brist på högkvalitativ evidens, och dessa resultat baserades endast till stor del på en studie.

Det har diskuterats en hel del om administrering av nitroglycerin i höga doser för dessa patienter. En icke-kontrollerad studie från 2007 av 2 mg bolus av intravenöst nitroglycerin var tredje minut upp till 10 gånger visade att denna behandling var relativt säker; hypotension utvecklades hos endast 3,5 % av patienterna. Jämfört med historiska kontroller (återigen inte en idealisk studiedesign) var högdos nitroglycerin förknippat med mindre behov av intubation (13 % jämfört med 26 %) och minskad intagning på intensivvårdsavdelningen (38 % jämfört med 80 %). I denna studie användes dock även CPAP eller NIPPV sparsamt (7-20 %), vilket visar på skillnaden i sedvanlig vård vid tiden för studien.

ACE-hämmare

Användning av IV angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE-hämmare) har föreslagits som en tilläggsbehandling med tanke på deras effekter av att minska efterbelastningen och nedreglera den neurohormonella aktiveringen (renin-angiotensin-aldosteron-systemet). I en prospektiv RCT jämfördes captopril med placebo efter behandling med IV furosemid, nitrater och morfin. Patienter som fick captopril sublingualt hade en signifikant större förbättring av sina symtom efter 30 minuter (43 % förbättring jämfört med 25 %) och en icke-signifikant minskning av behovet av mekanisk ventilation (9 % jämfört med 20 %). Visserligen begränsades denna studie av avsaknaden av ett validerat utfallsmått (förbättringen mättes med en icke validerad poäng). Sublingual captoprilanvändning har förknippats med minskade intagningar på intensivvårdsavdelningen (OR 0,29) och intubation (0,16). Fysiologiskt finns det uppgifter som tyder på att nitrater och kaptopril i kombination har gynnsamma, synergistiska hemodynamiska effekter. I en studie där de två behandlingarna kombinerades, fanns det en större minskning av det systemiska och pulmonella kärlmotståndet samt en större ökning av slagvolymen.

Morfin: Nej, nej!

Resultat från det stora ADHERE-registret tyder på att givande av morfin vid akut, dekompenserad hjärtsvikt var en oberoende prediktor för ökad sjukhusdödlighet med en oddskvot på 4,8. Nyare studier tyder på ett starkt samband mellan ökad mortalitet och morbiditet (t.ex. intagningar på intensivvårdsavdelningar eller intubationsfrekvens), även om kausaliteten är svår att fastställa på grund av forskningsmetoderna. Det nuvarande underlaget stöder inte rutinmässig användning av morfin vid behandling av APE.

——————–

Sammanfattning:

1. Kardiogen APE kan särskiljas från icke kardiogen APE med hjälp av en kombination av anamnes, fysisk undersökning, ultraljud, BNP
2. Bäddövervakningsultraljud är det mest exakta, lättillgängliga testet för lungödem.
3. HFpEF står för en stor del av kardiogen APE.
4. Även när volymöverbelastning inte föreligger spelar ökade diastoliska tryck och sympatisk aktivering stor roll vid APE.
5. Bearbetning med icke-invasiv ventilation kan förbättra mortaliteten och är en utmärkt idé med tanke på dess säkerhet och breda behandling av många patologier hos den dyspneiska patienten.
6. IV nitrater (även höga doser upp till 2 mg) och IV ACE-hämmare stöds generellt av nuvarande evidens för att vara både säkra och effektiva, även om evidens av hög kvalitet saknas.
7. IV furosemid, om det ges till den vätskeöverbelastade patienten, bör ges EFTER behandling med nitrater och ACE-hämmare för att undvika oavsiktligt ökad kärltonus.
8. Underlåt användning av morfin hos dessa patienter.

——————–

Al Deeb M, Barbic S, Featherstone R, Dankoff J, Barbic D. Point-of-care ultrasonography for the diagnosis of acute cardiogenic pulmonary edema in patients presenting with acute dyspnea: a systematic review and meta-analysis. Acad Emerg Med. 2014 Aug;21(8):843-52.

Gottlieb M, Bailitz J. What Is the Clinical Utility of Bedside Ultrasonography in the Diagnosis of Acute Cardiogenic Pulmonary Edema in the Undifferentiated Dyspneic Patient? Ann Emerg Med. 2015 Sep;66(3):283-4.

Martindale JL, Wakai A, Collins SP, Levy PD, Diercks D, Hiestand BC, Fermann GJ, deSouza I, Sinert R. Diagnosing Acute Heart Failure in the Emergency Department: A Systematic Review and Meta-analysis. Acad Emerg Med. 2016 Mar;23(3):223-42.

Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, Fowle K, Kitzman DW, Rankin KM, Little WC. Patogenesen för akut lungödem i samband med hypertoni. N Engl J Med. 2001 Jan 4;344(1):17-22.

Copetti R, Soldati G, Copetti P. Chest sonography: a useful tool to differate acute cardiogenic pulmonary edema from acute respiratory distress syndrome. Cardiovasc Ultrasound. 2008 Apr 29;6:16.

Dal-Bianco JP, Jaffe AS, Bell MR, Oh JK. Hjärtfunktion och natriuretisk peptid av hjärntyp vid förstagångsblinkande lungödem. Mayo Clin Proc. 2008 Mar;83(3):289-96.

Zile MR, Bennett TD, St John Sutton M, Cho YK, Adamson PB, Aaron MF, Aranda JM Jr, Abraham WT, Smart FW, Stevenson LW, Kueffer FJ, Bourge RC. Övergång från kronisk kompenserad till akut dekompenserad hjärtsvikt: patofysiologiska insikter från kontinuerlig övervakning av intrakardiellt tryck. Circulation. 2008 Sep 30;118(14):1433-41.

Attias D, Mansencal N, Auvert B, Vieillard-Baron A, Delos A, Lacombe P, N’Guetta R, Jardin F, Dubourg O. Prevalence, characteristics, and outcomes of patients presenting with cardiogenic unilateral pulmonary edema. Circulation. 2010 Sep 14;122(11):1109-15.

Viau DM, Sala-Mercado JA, Spranger MD, O’Leary DS, Levy PD. Patofysiologi vid hypertensiv akut hjärtsvikt. Heart. 2015 Dec;101(23):1861-7.

Johnson JM. Hantering av akut kardiogent lungödem: en litteraturöversikt. Adv Emerg Nurs J. 2009 Jan-Mar;31(1):36-43.

Vital FM, Ladeira MT, Atallah AN. Icke-invasiv positiv tryckventilation (CPAP eller bilevel NPPV) vid kardiogent lungödem. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;(5):CD005351.

Besnier E, Guernon K, Bubenheim M, Gouin P, Carpentier D, Béduneau G, Grangé S, Declercq PL, Marchalot A, Tamion F, Girault C. Preoxygenation med syrgasbehandling med högflödesnäsanordning och icke-invasiv ventilation vid intubering på intensivvårdsavdelningen. Intensive Care Med. 2016 Aug;42(8):1291-2.

Baillard C, Fosse JP, Sebbane M, Chanques G, Vincent F, Courouble P, Cohen Y, Eledjam JJ, Adnet F, Jaber S. Noninvasiv ventilation förbättrar preoxygenation före intubation av hypoxiska patienter. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jul 15;174(2):171-7.

Chaudhry SI, Wang Y, Concato J, Gill TM, Krumholz HM. Mönster för viktförändring före sjukhusvistelse för hjärtsvikt. Circulation. 2007 Oct 2;116(14):1549-54.

Francis GS, Siegel RM, Goldsmith SR, Olivari MT, Levine TB, Cohn JN. Akut vasokonstriktorrespons på intravenös furosemid hos patienter med kronisk hjärtsvikt. Aktivering av den neurohumorala axeln. Ann Intern Med. 1985 Jul;103(1):1-6.

Kraus PA, Lipman J, Becker PJ. Akuta förbelastningseffekter av furosemid. Chest. 1990 Jul;98(1):124-8.

Holzer-Richling N, Holzer M, Herkner H, Riedmüller E, Havel C, Kaff A, Malzer

R, Schreiber W. Randomiserad placebokontrollerad prövning av furosemid på den subjektiva uppfattningen av dyspné hos patienter med lungödem på grund av hypertensiv kris. Eur J Clin Invest. 2011 Jun;41(6):627-34.

Hoffman JR, Reynolds S. Comparison of nitroglycerin, morphine and furosemide in treatment of presumed pre-hospital pulmonary edema. Chest. 1987 Oct;92(4):586-93.

Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, Faigenberg Z, Miller R, Simovitz A, Shaham O, Marghitay D, Koren M, Blatt A, Moshkovitz Y, Zaidenstein R, Golik A. Randomiserad studie av högdos isosorbiddinitrat plus lågdos furosemid jämfört med högdos furosemid plus lågdos isosorbiddinitrat vid svårt lungödem. Lancet. 1998 Feb 7;351(9100):389-93.

Wakai A, McCabe A, Kidney R, Brooks SC, Seupaul RA, Diercks DB, Salter N, Fermann GJ, Pospisil C. Nitrates for acute heart failure syndromes. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 6;(8):CD005151.

Levy P, Compton S, Welch R, Delgado G, Jennett A, Penugonda N, Dunne R, Zalenski R. Treatment of severe decompensated heart failure with high-dose intravenous nitroglycerin: a feasibility and outcome analysis. Ann Emerg Med. 2007 Aug;50(2):144-52.

Hamilton RJ, Carter WA, Gallagher EJ. Snabb förbättring av akut lungödem med sublingualt captopril. Acad Emerg Med. 1996 Mar;3(3):205-12.

Sacchetti A, Ramoska E, Moakes ME, McDermott P, Moyer V. Effect of ED management on ICU use in acute pulmonary edema. Am J Emerg Med. 1999 Oct;17(6):571-4.

Halon DA, Rosenfeld T, Hardoff R, Lewis BS. . Kardiologi. 1994;84 Suppl 1:43-51. Italienska.

Ellingsrud C, Agewall S. Morfin vid behandling av akut lungödem – varför? Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:870-3.

Sosnowski MA. Översiktsartikel: Bristande effekt av opiater vid behandling av akut kardiogent lungödem. Emerg Med Australas. 2008 Oct;20(5):384-90.