13.25.1 Introduktion

Aldehyder är föreningar med en terminal karbonyl (HC¼O)-enhet och är antingen omättade, det vill säga innehåller en eller flera kol-kol-dubbelbindningar, eller mättade. Denna strukturella skillnad har stor betydelse för den kemiska reaktiviteten eftersom omättade aldehyder är två till tre storleksordningar mer reaktiva än mättade aldehyder med liknande kollängd. Trots detta är aldehyder i allmänhet allestädes närvarande komponenter i miljön, och deras ökade förekomst är förknippad med ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar hos människor. Ett överflöd av aldehyder i miljön innebär dock inte alltid en katastrof, eftersom många välkända livsmedel innehåller en mängd icke-toxiska aldehyder som förutom att ge smak åt livsmedel (t.ex. anisaldehyd, bensaldehyd, kanelaldehyd, citralaldehyd) och drycker (t.ex. anisaldehyd) nästan säkert stimulerar positiva systemiska effekter hos människor, t.ex. den antiinflammatoriska aktiviteten hos kanelaldehyd. Dessa naturligt framställda aldehyder konkurrerar dock i viss mån med aldehyder som bildas i livsmedel under tillagning/uppvärmning, och vissa av dessa aldehyder kan, utöver sina lukt- och smakförstärkande egenskaper (t.ex. akrolein och formaldehyd), mycket väl vara skadliga för konsumentens hälsa. På samma sätt vimlar andningsluften av aldehyder som bildas vid organisk förbränning – t.ex. flygplansavgaser, bilavgaser, cigarettrök, skogsbrandsrök, kraftverksutsläpp och så vidare – vilket leder till en kvantitativ ökning av halterna av mättade och omättade aldehyder i luften, däribland akrolein, a-etylakrylin, formaldehyd, krotonaldehyd och många andra. Vissa av dessa aldehyder är svåra att mäta exakt och kan ändra sin kemiska struktur med tiden på grund av kemiska interaktioner i luften (t.ex, ozon) och genom komplexa fotoberoende processer, och därmed också resultera i nya potentiellt farliga föreningar.

Och även om miljöaldehyder inandas av alla befolkningsmedlemmar kan en kortare lista över aldehyder genom deras direkta användning i industriella processer leda till potentiellt farlig yrkesexponering i samband med generering/användning av dessa aldehyder i dessa branscher, t.ex. vid balsamerings- och parfymeringsmetoder (t.ex. formaldehyd). För att förvärra denna ständigt närvarande ”miljöaldehydbelastning” förekommer industriell yrkesmässig exponering för föreningar som senare metaboliseras i kroppen till reaktiva aldehyder, vilka är inblandade i organens toxicitet i efterföljande led i förhållande till moderföreningen. Detta scenario har lett till mer än ett illustrativt exempel på de potentiellt skadliga effekterna av aldehydexponering. Exempelvis utvecklar fabriksarbetare inom plastindustrin som exponerats för vinylklorid under flera decennier leverhemangiosarkom, en sällsynt endotelcellstumör, i betydligt högre grad än hos oexponerade arbetare. Även om den exakta mekanismen inte är känd, är metaboliten 2-chloracetaldehyd inblandad. På samma sätt tillskrivs de skadliga effekterna av 1,3-butadienexponering hos människor (och experimentella modeller) dess omvandling till krotonaldehyd, en omättad aldehyd med fyra koldioxider. Ännu bättre dokumenterade är de toxiska biverkningarna (t.ex. kardiotoxicitet, toxicitet för urinblåsan) av cancerläkemedlet cyklofosfamid, som till stor del tillskrivs bildandet av den omättade aldehyden acrolein med tre kolväten, och dessa effekter återges i experimentella miljöer där man använder acrolein ensamt eller tillsammans med acroleinprekursorn allylamin. För att komplicera situationen produceras många aldehyder som finns i miljön eller som genereras av miljöexponering också som biprodukter av normal ämnesomsättning i människokroppen. Till exempel ökar produktionen av acrolein under förhållanden med oxidativ stress, diabetes och inflammation, och därför främjar dessa förhållanden sannolikt ”aldehydinducerad aldehydfrisättning”, vilket alltid förvärrar patogenesen.

Oavsett aldehydkällan eller dess kemiska struktur är det kardiovaskulära systemet (hjärta och blodkärl) ytterst känsligt för effekterna av aldehydexponering (t.ex, vasodilatation, vasopressor, myokardiell bedövning) och är också väl rustat för att försvara sig mot aldehydinducerad toxicitet via en rad olika metaboliska och avgiftningsenzymer. Induktion av aldehydmetaboliserande enzymer med hjälp av modelloxidanter från kosten, t.ex. dithiole-3-thione (D3T), skyddar kardiovaskulära celler mot efterföljande oxidations- och aldehydpåfrestningar, vilket ger belägg för att dessa system har en skyddande funktion. Genpolymorfismer i gener som metaboliserar aldehyder, t.ex. glutation S-transferaser (GST), representerar förändringar i aldehydmetaboliseringskapaciteten och/eller substratspecificiteten på ett sätt som minskar aldehydmetaboliseringen och därmed skulle kunna leda till ökad aldehydinducerad toxicitet i kardiovaskulära vävnader liksom i andra organ. Dessa naturliga experiment med förlust av funktion framhävs i epidemiologiska studier, där till exempel GSTT1-nollgenotypen är förknippad med ökad sjuklighet och dödlighet i kardiovaskulära sjukdomar hos diabetiska rökare jämfört med en matchad referenspopulation med GSTT1. Liknande studier med hjälp av genetiskt modifierade djurmodeller har gett ytterligare stöd för dessa enzymsystems skyddande roll i kardiovaskulära celler under olika former av aldehydstress.

Trots en mängd bevis för aldehydinducerade kardiovaskulära effekter och toxicitet är den grundläggande underliggande mekanismen/mekanismerna för aldehydernas verkan fortfarande svårdefinierad, även om nyligen genomförda studier har avslöjat viktiga endogena måltavlor för aldehyder. Nyligen har till exempel aldehyder visat att de interagerar med TRP-klassen (transient receptor potential) av icke-selektiva kalciummembrankanalreceptorer, inklusive TRPA1, som är en endogen receptor för 4-hydroxy-trans-2-nonenal (HNE) och akrolein. TRPA1 förmedlar både HNE-inducerad smärtkänsla och cigarettrök- och akroleininducerat lungödem respektive hyperkontraktilitet i luftvägarna via perifera sensoriska C-fibrer som finns i hela kroppen. Dessutom finns generaliserade mekanismer där ökad cellulär ackumulering av protein-aldehydaddukter i det endoplasmatiska retikulumet (ER) utlöser ER-stress och den komplexa oveckade proteinresponsen (UPR), som har involverats i typ II-diabetes och de kardiovaskulära effekterna av detta tillstånd. Dessutom ökar protein-aldehydaddukterna i en rad olika sjukdomstillstånd och specifika protein-akrolein- och protein-HNE-addukter finns i plack hos patienter med aterosklerotisk sjukdom och Alzheimers sjukdom, vilket ger en potentiell grund för aldehydinducerad UPR även i dessa tillstånd. Det finns många andra protein- och icke-proteinmål och aldehydinducerade addukter ökar under en rad olika oxidativa förhållanden. Bidraget från specifika protein-aldehydaddukter i ER, mitokondrier, DNA eller membrankanaler under dessa förhållanden är inte klart, men kommer att stå i fokus för framtida studier, eftersom en belysning av det underliggande orsakssambandet mellan aldehydexponering, protein-aldehydaddukter och kardiovaskulär toxicitet kommer att ge nya terapeutiska mål som skulle kunna lindra några av de negativa effekterna av aldehydexponering.