Är du säker på diagnosen?

Vad du bör vara uppmärksam på i anamnesen

Patienterna har i allmänhet haft en neurologisk funktionsnedsättning, dvs. ataxi, sedan de första månaderna i livet. Trunkal ataxi (svängningar i bålen) kan vara tydlig vid den 5-6:e levnadsmånaden, medan gång ataxi uppträder när det drabbade barnet börjar gå, med frekventa fallolyckor. Oculomotorisk apraxi (långsamma eller uteblivna frivilliga ögonrörelser) är uppenbar från och med det andra levnadsåret. Neurodegenerationen är progressiv och leder patienterna till rullstol under det andra decenniet i livet (figur 1).

Figur 1.

Många patienter (cirka 70 %) drabbas av återkommande sinopulmonala infektioner, vilket leder till att de flesta av dem dör i tonåren. Den andra dödsorsaken är förekomsten av T-cellsleukemi eller lymfom eller, mer sällan, solida tumörer. Den dramatiska radiohypersensitivitet som är förknippad med denna sjukdom försvårar antitumoral behandling, så att försvagade protokoll i allmänhet används.

Karaktäristiska fynd vid fysisk undersökning

Det andra kännetecknet för sjukdomen är närvaron av okulokutana telangiektasier (figur 2), som förekommer hos mer än 90 % av patienterna. Kutant noteras ofta café-au-lait fläckar, granulom, hypo- och hyperpigmenterade områden samt tidigt grånande hår. En progeroid aspekt är karakteristisk för många patienter.

Väntade resultat av diagnostiska undersökningar

Diagnosen stöds av höga nivåer av alfafetoprotein i serum och en ökad hastighet av kromosombrott, både spontana och inducerade av gammastrålning och strålningsimiterande läkemedel, samt av avsaknaden av ATM-protein (vilket visas genom Western Blot-analys). Vid magnetisk resonanstomografi (NMR) kan man se en ospecifik cerebellär atrofi som omfattar vermis och/eller hemisfärerna och en utvidgning av den fjärde ventrikeln.

Diagnosbekräftelse

Bekräftelse av diagnosen är ibland svår hos patienter med mildare fenotyp; differentialdiagnos jämfört med AT-LD (ataxia Telangiectasia-like disorder), AOA1 och AOA2 (ataxias med okulomotorisk apraxi typ 1 och 2 (AOA1, AOA2) görs i första hand i laboratoriet på grundval av en multipel Western Blot gjord med de specifika antikropparna. Den molekylära analysen av ATM-genen, som utförs med denaturerande högpresterande vätskekromatografi (DHPLC), direkt sekvensering och/eller multiplex ligation-dependent probe assay (MLPA), ger den definitiva bekräftelsen av diagnosen.

Vem löper risk att utveckla denna sjukdom?

Ataxia Telangiectasia ärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att två friska föräldrar, som båda är bärare av en ATM-mutation, vid varje graviditet har 25 % risk att föda ett drabbat barn. Liksom vid andra autosomalt recessiva sjukdomar är släktskap en riskfaktor. Ataxia Telangiectasia förekommer över hela världen.

Vad är orsaken till sjukdomen?

Etiologi

Ataxia telangiectasia orsakas av bialleliska mutationer i ATM-genen

Patofysiologi

Ataxia telangiectasia är en kontrollant av cellcykeln och av den cellulära responsen på oxidativ stress och på DNA-dubbelsträngsbrott, de mest giftiga skadorna på DNA. Avsaknad av ATM-protein leder till dysreglering av cellcykeln, ingen reparation av DNA-skador och en ökad hastighet av kromosomskador.

Systemiska implikationer och komplikationer

Ataxia Telangiectasia är en multisystemisk sjukdom med neurologiska, immunologiska och endokrina drag. Den mest slående komplikationen är återkommande sinopulmonala infektioner, på grund av immunbrist och/eller svårigheter med deglution, vilket orsakar aspiration (ab ingestis pneumoni). Periodisk infusion av immunglobuliner och konstant fysioterapeutiskt stöd skulle kunna fördröja konsekvenserna av dessa defekter.

Behandlingsalternativ

Förhindrandet av sjukdomens primära manifestationer har hittills varit misslyckat. Symptomatiska behandlingar med minimal eller noll effekt har försökts under de senaste åren. På senare tid har några få patienter visat sig svara på kortikosteroidbehandling. Terapeutiska försök med beta- och dexa-metason pågår nu för att utöka antalet behandlade patienter och för att hitta den optimala dosen som kan minska sidoeffekterna av långvarig kortikosteroidadministrering.

Optimalt terapeutiskt tillvägagångssätt för denna sjukdom

Patienterna måste ständigt genomgå sjukgymnastik, särskilt för att lindra andningsproblem. Hyppoterapi är också fruktbart, särskilt för att förbättra den ataxiska hållningen. Rullstolar är nödvändiga vid 10-12 års ålder hos patienter med den klassiska, svåra formen av sjukdomen.

Patienthantering

Följning av patienterna är obligatorisk för både neurologiska och immunologiska problem. På grund av avsaknaden av en effektiv behandling är den progressiva kachexin ändå ohejdbar. Om malignitet föreligger måste dämpade terapeutiska protokoll användas.

Ovanliga kliniska scenarier att ta hänsyn till i patienthanteringen

Under de senaste åren har antalet patienter som diagnostiseras i vuxen ålder ökat, på grund av förfiningen av diagnostiska instrument. Dessa patienter har en sen debut (åtminstone efter puberteten) av neurologiska drag, som i allmänhet börjar med periferisk involvering (hypotoni, skakningar, chorea).

Ataxi blir uppenbar flera år efter debuten och kan förbli lindrig i flera år, vilket möjliggör ett helt normalt liv och även reproduktion. Med tanke på den milda fenotypen är en dosering av alfafetoprotein i serum enligt vår mening obligatorisk hos alla vuxna patienter med idiopatisk ataxi och negativa molekylära resultat med avseende på de andra formerna av vuxen ataxi.

I klassiska patienter har förbättringen av livskvaliteten under de senaste två decennierna förlängt livslängden; som en följd av detta ökar antalet AT-patienter som drabbas av tumörer och solida tumörer (meningiom, bröst- och magsäckskarcinom, etc) beskrivs ofta. Onkologer måste vara försiktiga medvetna i behandlingen av dessa patienter, använda dämpade protokoll samt minska mängden radiologiska analyser.

Vad är bevisen?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. ”Efficacy of very-low-dose betamethasone on neurological symptoms in ataxia-telangiectasia”. Eur J Neurol. 2010 sep 14. (Syftet med denna studie var att utvärdera den minsta terapeutiskt effektiva dosen av betametason på neurologiska symtom på AT hos sex responsiva patienter med AT. Författarna fann att betametason är effektivt vid A-T vid en minimal dos och ger klass IIIA-bevisning för att betametason vid mycket låg dos är effektivt för att förbättra neurologiska symtom hos patienter som drabbats av ataxia telangiectasia.)

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. ”Betametason och förbättring av neurologiska symtom hos patienter med ataxiatelangiectasia”. Arch Neurol. vol. 63. 2006. pp. 1479-82. (Detta är den första rapporten om kontroll av symtom från centrala nervsystemet hos patienter med ataxia-telangiectasia. Den beskriver effekten av kortikosteroidbehandling på symtomen i centrala nervsystemet hos ett barn med ataxi-telangiektasi hos vilket de neurologiska tecknen förbättrades när han ibland fick betametason för att behandla astmatiska bronkitattacker.)

Chun, HH, Gatti, RA. ”Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype”. DNA Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Denna översiktsartikel beskriver delar av ataxia-telangiektasi, sammanfattar laboratoriefynd och definierar egenskaper som skiljer sig från andra autosomalt recessiva cerebellära ataxier (ARCA), t.ex. Friedreich-ataxi, Mre11-brist (AT-liknande sjukdom) och de okulomotoriska apraxierna 1 (aprataxinbrist) och 2 (senataxinbrist) vid molekylär testning.)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. ”Kutana granulom som ett tecken på ataxia-telangiectasia”. Dermatology. vol. 194. 1997. 273-5. (Telangiektasier är det klassiska kutana fyndet vid ataxiatelangiektasier (AT) och är ofta det fysiska fynd som tyder på diagnosen. Författarna rapporterar om en patient hos vilken icke-infektiösa kutana granulom var det presenterande kutana kännetecknet för AT och diskuterar immunbristsyndrom som är associerade med liknande kutana granulom.)

Lavin, MF, Shiloh, Y. ”The genetic defect in ataxia-telangiectasia”. Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. 177-202. Denna artikel är en detaljerad genomgång av den genetiska defekten vid ataxia telangiectasia och dess roll i den kromosomala instabilitet och strålningskänslighet som är så karakteristiska för denna sjukdom, med tonvikt på de insikter om defektens natur som den nyligen genomförda identifieringen, genom positionell kloning, av den ansvariga genen ATM har gett.)

Leuzzi, V, Elli, R, Antonelli, A, Chessa, L, Cardona, F, Marcucci, L, Petrinelli, P. ”Neurological and cytogenetic studies in early-onset ataxia-telangiectasia patients”. Eur J Pediatr. vol. 152. 1993. 609-12. (Den kliniska diagnosen av AT är svår att ställa före 4 års ålder. Författarna rapporterar kliniska och cytogenetiska uppgifter om tre tidigt insatta och tidigt diagnostiserade AT-patienter vid 12, 18 respektive 22 månaders ålder.)

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. ”Okulärmotoriska avvikelser vid Ataxia Telangiectasia”. Ann Neurol. vol. 46. 1999. 287-95. (Även om onormala ögonrörelser är ett framträdande kännetecken för ataxia telangiectasia har egenskaperna hos den okulomotoriska dysfunktionen endast rapporterats i små grupper av patienter. Författarna undersökte ögonrörelser hos 56 patienter med ataxi telangiektasi och erhöll elektrookulografiska inspelningar av ögonrörelser hos 33 personer.)

Louis-Bar, D. ”Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symmetriques naevoides et de troubles crerebellaux”. Confin Neurol (Basel). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (Den första beskrivningen av patienter med AT publicerades av Syllaba och Henner 1926. De rapporterade tre tonåriga tjeckiska syskon med progressiv koreoatetos och påfallande okulär telangiektasi som en variant av Ramsay Hunts familjära dubbla athetos. År 1941 publicerades en andra klinisk beskrivning av Louis-Bar om en 9-årig belgisk pojke med progressiv cerebellär ataxi och omfattande kutan telangiektasi fördelad i nevoida fläckar; varken familjehistoria eller patologiska studier rapporterades. Författaren identifierade syndromet som en tidigare obeskriven enhet som hör till phakomatoserna, antingen en variant av Sturge-Webers syndrom eller en separat ny enhet.)

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. ”A single Ataxia Telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase”. Science. vol. 268. 1995. 1749-53. (ATM-genen, som är muterad i den autosomalt recessiva sjukdomen ataxia telangiectasia , identifierades genom positionell kloning på kromosom 11q22-23. Upptäckten av ATM ökade förståelsen för AT och relaterade syndrom och kan möjliggöra identifiering av AT-heterozygoter, som löper ökad risk för cancer.)