Debatt mellan experter handlar om behandlingsalternativ i tidiga skeden och kemoterapins nuvarande roll

Av Alice Goodman
Mars 10, 2020

Med tillgången till ett antal effektiva målinriktade medel för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (CLL) uppstår frågan om kemoterapi fortfarande har en roll i behandlingen av denna malignitet. Vid 2019 års årsmöte för American Society of Hematology (ASH) & Exposition debatterade CLL-experterna Susan M. O’Brien, MD, och Stephan Stilgenbauer, MD, detta ämne – liksom olika andra viktiga frågor i hanteringen av patienter med denna typ av leukemi – vid en punkt-och-mot-punkt-session kallad ”Is Chemotherapy for CLL on Life Support” (Är kemoterapi för CLL på livsuppehåll). För det mesta var båda experterna överens, men vissa skillnader i tillvägagångssätt kan återspegla amerikanska respektive europeiska/tyska perspektiv.

Dr. O’Brien är biträdande direktör för klinisk vetenskap, Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, Kalifornien. Stilgenbauer är professor vid Ulms universitet och Saarlands universitet i Tyskland.

Symtomatisk sjukdom

Är testning nödvändig vid asymtomatisk, tidig fas, asymtomatisk KLL?

Dr O’Brien: Det finns två sätt att se på detta. Om patienten är asymtomatisk kan man hävda att testresultaten inte skulle leda till behandling. För patienter med asymtomatisk KLL använder vi fortfarande ”titta och vänta”, och testresultat skulle inte ändra på det. Skälet till att få testerna skulle vara att de har ett prognostiskt värde. Patienter med KLL kan få olika utfall, och många patienter vill veta vad de kan förvänta sig i framtiden. Utan tester kan man inte tala om för dem vad de kan förvänta sig.

Dr Stilgenbauer: Riktlinjerna för asymtomatisk KLL i tidigt stadium rekommenderar inga nödvändiga tester, eftersom det inte finns några behandlingsbeslut att fatta. Trots detta vill de flesta patienter ha sin cytogenetik, och denna information kan informera våra framtida behandlingsstrategier. IGHV-mutationsstatus kan särskilja patienter i ett tidigt skede som kommer att få ett bra resultat. Jag skulle hävda att vi inte bör fatta behandlingsbeslut i detta skede, men det skulle vara bra att informera patienterna om genomik (t.ex. del del) och IGHV-mutationsstatus.

Hur blir det om patienten har IGHV-muterad sjukdom?

Dr. O’Brien: Ingen här skulle vara benägen att behandla den patienten. Man behandlar den sjukdomen när den orsakar problem. IGHV-muterad KLL är ofta indolent, och de flesta patienter är asymtomatiska. Medianåldern vid diagnosen är i början av 70-talet, och patienterna kan dö av andra orsaker.

Man kan tycka att denna ståndpunkt strider mot hela paradigmet för behandling av cancer, men när det gäller KLL visade tidig initiering av äldre terapier i denna miljö jämfört med att vänta och se (i randomiserade studier) ingen skillnad i överlevnad; en tredjedel av de asymptomatiska patienterna kanske aldrig behöver någon behandling.

”Ingen här skulle vara benägen att behandla en patient med IGHV-muterad KLL. Man behandlar den sjukdomen när den orsakar problem.”

– Susan M. O’Brien, MD

Tweet this quote

Symtomatisk sjukdom

Patienten är fem år efter diagnosen och har behandlats med aktiv observation. Tecken och symtom är bland annat en palperbar mjälte och höger axillärkörtel, försämrad trötthet och en bihåleinflammation. Vilka tester skulle du beställa vid denna tidpunkt?

Dr O’Brien: Även om det inte fanns någon fluorescens in situ hybridisering (FISH) avvikelse vid presentationen kan det finnas en förändring i cytogenetiken. Jag skulle vilja ha en FISH-panel, särskilt för del(17p) och bedömning av P53-mutationsstatus. Om dessa mutationer finns skulle jag inte behandla patienten med kemoterapi.

Dr Stilgenbauer: Jag skulle inte kunna hålla med mer. Om vi hittar en 17p-deletion eller TP53-mutation kommer patienten att få ett sämre resultat än om han inte har det, särskilt om han behandlas med kemoterapi.

Behandlingsbeslut baserade på genetiska mutationer

Vilken behandling skulle du ge en frisk 62-åring utan 17p-deletion och TP53-mutation som har IGHV-muterad sjukdom?

Dr O’Brien: Jag skulle välja fludarabin/cytarabin/rituximab (FCR). Vi har en randomiserad studie som jämför ibrutinib/rituximab med FCR hos yngre patienter utan 17p-deletion. Progressionsfri överlevnad är överlägsen med ibrutinib/rituximab i intent-to-treat-analysen och hos berättigade patienter.1

Det är viktigt att notera att utfallet skiljer sig åt beroende på IGHV-mutationsstatus, och vi har hittills sett fördelarna hos patienter med omuterad IGHV. Patienter med omuterad IGHV har en mycket kortare progressionsfri överlevnad med kemoterapi. Hittills finns det ingen skillnad mellan ibrutinib/rituximab och FCR när det gäller progressionsfri överlevnad för patienter med en muterad IGHV-gen.

Jag är mycket övertygad om de långsiktiga uppgifterna med FCR. Patienter som behandlas med FCR och som har muterad IGHV har en gynnsam progressionsfri överlevnad på lång sikt; det finns en platå på kurvan för progressionsfri överlevnad på cirka 60 % vid 11 till 16 år. Om patienten blir MRD-negativ (minimal residual disease) stiger denna procentsats till 80 %. Jag är övertygad om att vissa patienter botas efter FCR. Förmågan att tolerera behandlingen är viktig. I den här situationen är FCR det bästa alternativet.

Dr Stilgenbauer: Dessa uppgifter kommer från en enarmad studie vid MD Anderson, ett högt specialiserat center. Endast en minoritet av patienterna med KLL som kräver behandling har muterad IGHV och man kan inte utgå från bot, eftersom det finns ett kontinuerligt mönster av sena återfall. Den randomiserade kontrollerade ECOG1912-studien visade fler dödsfall med FCR än ibrutinib/rituximab, främst på grund av KLL-progression. Tolerabiliteten är bättre med ibrutinib/rituximab-neutropeni, trombocytopeni, anemi, infektion och neutropenisk feber är betydligt vanligare med FCR.2

Dr O’Brien: Data från studien är intressanta i och med att dödsfallen var på grund av KLL.

Nästa fråga är, vilka är dessa tidiga progressorer? Andra molekylära avvikelser kanske kan identifiera dem. Om de upplever sjukdomsprogression, varför dog de och fick inte andra behandlingar? Den verkliga frågan är om ibrutinib kommer att ge samma platå för progressionsfri överlevnad som FCR. Vi behöver längre uppföljning för att avgöra det.

Roll för MRD-testning

Patienten fick sex cykler av FCR och är MRD-sjuk vid avslutad behandling. Är MRD-testning viktigt?

Dr Stilgenbauer: Även om jag är för laboratorieanalyser skulle jag inte rekommendera MRD-testning i rutinmässig klinisk praxis. Det finns inga som helst bevis för att vi skulle ändra behandling baserat på MRD-status. Detta bör inte eftersträvas utanför kliniska prövningar.

”Även om jag är för laboratorieanalyser skulle jag inte rekommendera MRD-testning i rutinmässig klinisk praxis.”

– Stephan Stilgenbauer, MD

Tweet this quote

Dr O’Brien: Vi vet helt klart att MRD-status är viktig och MRD-negativ status förutsäger bättre resultat. Man skulle dock kunna hävda att det utanför en klinisk prövning inte finns någon anledning att ta testet. Anledningen är att för patienter som inte är MRD-undetectable har vi ingen strategi. Vi vet att de inte kommer att få en lika hållbar remission, men vi vet inte vad vi ska göra för att omvandla dem till MRD-undetectable. Den enda anledningen till att ta testet är att om en patient är MRD-positiv efter FCR-behandling vill jag inte ge falska förhoppningar om att det inte är troligt att de kommer att få återfall, eftersom de är det.

Behandlingsalternativ för äldre patienter

En ny patient som är 74 år gammal behöver behandling. Han har muterad IGHV, normal FISH, god prestationsstatus och anses ha gynnsam risksjukdom. Hur skulle du behandla honom?

Dr O’Brien: Baserat på iLLUMINATE-studien fanns det en dramatisk skillnad i progressionsfri överlevnad till förmån för ibrutinib/obinutuzumab jämfört med klorambucil/obinutuzumab hos obehandlade patienter med KLL: Medianvärdet för progressionsfri överlevnad uppnåddes inte i ibrutinib-armen jämfört med 19 månader i kontrollarmen. Patienter med omuterad IGHV (högrisk) hade ännu sämre resultat i kontrollarmen.3

I ALLIANCE-studien deltog obehandlade äldre patienter med KLL och jämförde ibrutinib plus eller minus rituximab mot bendamustin/rituximab.4 Båda armarna som innehöll ibrutinib hade signifikant bättre progressionsfri överlevnad än bendamustin/rituximab.

Jag använder aldrig bendamustin/rituximab; jag använder FCR för möjligheten till uttalad långsiktig, progressionsfri överlevnad och en botande fraktion. Detta är dock mycket mindre relevant hos en 74-årig patient; hos en sådan äldre patient, oavsett mutationsstatus, ger jag hellre en regim som inte är förknippad med myelosuppression och ökad infektionsrisk. Äldre patienter blir så snabbt konditionsnedsatta om de får en infektion. Mitt eget val är en behandling utan kemoterapi. Ibrutinib har det bästa resultatet och är mitt förstahandsval.

Dr Stilgenbauer: I ELEVATE TN-studien (acalabrutinib med eller utan obinutuzumab jämfört med klorambucil med obinutuzumab) som presenterades vid ASH 2019 fanns det en tydlig fördel i acalabrutinib-armen. Uppföljningen är kort, drygt 2 år.5

Trots möjligheten till crossover finns det en trend för en total överlevnadsfördel med en ny behandling. Det är bättre att ha ett kemoterapifritt alternativ i första linjen.

Multicenterstudien CLL 14 i fas III rekryterade 432 obehandlade patienter med KLL med ”aktiv sjukdom” och jämförde klorambucil/obinutuzumab med venetoclax/obinutuzumab.6 Biverkningar skiljde sig inte mycket åt mellan armarna. Venetoclax/obinutuzumab gav signifikant bättre progressionsfri överlevnad än klorambucil/obinutuzumab. Patienter med omuterad IGVH gynnades mest, men patienter med IGVV-muterad status klarade sig också bättre i venetoclax/obinutuzumab-armen. Jag skulle välja den nya behandlingskombinationen.

Hur skulle du behandla en patient som är 62 år gammal och har del(17p)?

Dr O’Brien: Fram till nyligen var svaret ibrutinib. Dessa patienter klarar sig dåligt på kemoterapi. Endast cirka 5 procent av tidigare obehandlade patienter med KLL har dock del(17p)

Dr Stilgenbauer: I denna population är kemoterapi inget alternativ. Jag skulle vilja hävda att förutom Brutons tyrosinkinashämmare (BTK-hämmare) har vi nu också andra alternativ tillgängliga, inklusive venetoclax/obinutuzumab, baserat på CLL14-studien.

Patientens följsamhet

Patienten behandlades med upfront ibrutinib. Använder du understödjande vård under behandling med orala medel? Har du några tips om följsamhet?

Dr O’Brien: Jag använder inte stödvård med profylaktisk antibiotika. Jag har inga bra idéer om hur man ska åtgärda följsamheten. Min enda strategi är att fråga hur många doser patienten har missat, snarare än om de har missat några doser. Den formuleringen kan göra det mer acceptabelt för dem att erkänna att de missat doser.

Dr Stilgenbauer: Kortare behandlingstider har en teoretisk fördel för följsamheten. Jag skulle inte använda profylaktiska åtgärder i frontlinjen. Med nya medel måste vi dock vara medvetna om läkemedelsinteraktioner. Vi måste vara uppmärksamma på möjligheten till invasiva infektioner med BTK-hämmare och följa receptinformationen med avseende på tumörlysesyndrom och hydrering med venetoclax.

Den ursprungliga patienten (frisk och ung utan 17p-deletion/TP53-mutation och med muterad IGHV) har varit i remission i 56 månader efter FCR. Det finns inga symtom, men antalet vita blodkroppar börjar stiga och patienten har trombocytopeni.

Dr O’Brien: Om den enda indikationen var trombocytopeni, tänk på immun trombocytopeni som underliggande orsak. Om man misstänker detta och behandlar det kanske man inte behöver behandla den underliggande sjukdomen. Om patienten inte har mycket sjukdom skulle jag då bevaka och vänta och övervaka om det finns mer sjukdom.

Dr Stilgenbauer: Varje utveckling eller försämring av cytopeni på grund av KLL kan motivera behandling. Följ patienten och kontrollera blodcellsantalet.

Ett par månader senare sjönk trombocytantalet. Låt oss säga att den här patienten inte hade immun trombocytopeni.

Dr O’Brien: RESONATE var en randomiserad studie vid recidiverande eller refraktär KLL som jämförde ibrutinib mot obinutuzumab; ibrutinib gavs tills progressiv sjukdom.7 (Protokollet ändrades senare för att tillåta crossover.) En dramatisk skillnad observerades till förmån för ibrutinib i den totala populationen och hos högriskpatienter. Enligt linjer av tidigare behandling var de bästa resultaten med endast en tidigare behandling. I den nuvarande eran av nya medel skulle ingen ge fyra tidigare terapilinjer innan man ger en riktad terapi.

Dr Stilgenbauer: I fas III-studien MURANO jämfördes venetoclax/rituximab med bendamustin/rituximab, med tidsbegränsat venetoclax i två år. Tidigare bendamustin var tillåtet om svarstiden var längre än 24 månader.8 Den stora majoriteten av patienterna hade fått tidigare fludarabinbaserad behandling. Vid en medianuppföljning på 4 år gynnade en dramatisk skillnad i progressionsfri överlevnad venetoclax/rituximab. Patienterna var av med läkemedlet i median 22 månader. Ännu mer anmärkningsvärd är skillnaden i total överlevnad: 4 års total överlevnad var 85 % med venetoclax/rituximab jämfört med 67 % med bendamustin/rituximab.

Det finns ingen roll för kemoterapi i relapsed setting. Vi ser högre frekvenser av neutropeni med venetoclax/rituximab, men lunginflammation och infektioner är inte vanligare.

Relaps efter Ibrutinib-behandling

Patienten fick ibrutinib och fick därefter ett återfall.

Dr. O’Brien: Jag misstänker att det här skulle kunna vara Richters transformation på grund av den markant förhöjda laktatdehydrogenasnivån. En biopsi används för att fastställa detta, men cellerna är ofta blandade med CLL-cellerna och man kan missa transformationen. Det är här som positronemissionstomografi (PET) är till hjälp. Den hjälper till att identifiera en het nod för biopsi. Vanligtvis visar detta omvandling, men du behöver ändå biopsin, eftersom en betydande minoritet av patienter med en het lymfkörtel på PET-scanning kan ha infektioner som orsak. Vi tenderar att se transformation tidigt med ibrutinib.

”Om en patient upplever sjukdomsprogression tidigt på ibrutinib bör det utlösa misstanke om Richters transformation”.

– Susan M. O’Brien, MD

Tweet this quote

I efterhand har vissa patienter som ingick i de tidiga prövningarna av ibrutinib gått vidare till Richters omvandling, och detta skedde tidigt. Dessa patienter hade sannolikt en ockult transformation i förväg och upptäcktes vara transformerade när de inte svarade bra på ibrutinib. Om en patient upplever sjukdomsprogression tidigt på ibrutinib bör det utlösa misstanke om Richters transformation.

Dr Stilgenbauer: Det finns få data om patienter som får återfall efter ibrutinib eller idelalisib.

Dr O’Brien: Det finns en hel del data som stödjer användningen av venetoclax hos patienter som är refraktära mot ibrutinib eller idelalisib. Det finns nu nya data som tyder på att om man väljer venetoclax före ibrutinib kommer patienterna att svara på ibrutinib vid återfall.

Hur blir det om patienten får ibrutinib och venetoclax? Vilken behandling skulle du använda i tredje linjen?

Dr O’Brien: Min känsla skulle vara att undvika kemoterapi. Kanske PI3K-hämmare, men uppgifterna tyder på att de inte är särskilt effektiva. Chimerisk antigenreceptor-T-cellterapi är på väg, men den är ännu inte godkänd.

Dr Stilgenbauer: De flesta studierna omfattar patienter vars sjukdom inte svarade på kemoterapi och som gick vidare till nya medel. Nu får patienterna nya medel i första linjen, så vi ser patienter vars sjukdom inte svarade på venetoclax och ibrutinib men som inte hade någon tidigare kemoterapi, och detta kan fortfarande vara ett alternativ. Förhoppningen är dock att kombinera nya medel i denna miljö och inte använda kemoterapi.

Dr O’Brien: Vi rör oss tydligt mot kombinationer av nya medel för relapserad eller refraktär KLL.

Kemoterapins roll

Vilken roll spelar kemoterapi för närvarande vid KLL?

Dr O’Brien: Jag diskuterar fortfarande användningen av FCR, inklusive för- och nackdelarna med att använda kemoterapi i denna miljö. Diskussionerna var lättare när vi bara hade kontinuerlig ibrutinib kontra tidsbegränsad kemoterapi. Nu har vi tidsbegränsad venetoclax. Det spelar roll hur vi presenterar informationen för patienterna. Jag skulle inte använda kemoterapi vid återfall.

Dr Stilgenbauer: Efter användning av nya medel kan det finnas en roll för kemoterapi i den tredje eller högre behandlingslinjen. Den plats där kemoimmunoterapi kan ha en roll i första linjens terapi är patienten med IGHV-muterad KLL och ingen del(17p) TP53-mutation, där man kan diskutera kemoterapi kontra ett nytt medel som alternativ.

Dr O’Brien: Våra kommentarer ska tas i samband med en idealisk situation där patienterna har tillgång till alla behandlingar. Det beror på landet. I USA har man många valmöjligheter, men detta är inte universellt.

OFFENTLIGGÖRANDE: Dr. O’Brien har fått arvoden från AbbVie, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Eisai, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Loxo, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics och Vaniam Group; har varit konsult eller rådgivare åt AbbVie/Genentech, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Oncology, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics och Vaniam Group; har fått institutionell forskningsfinansiering från Acerta Pharma, Gilead Sciences, Kite Pharma, Pfizer, Pharmacyclics, Regeneron, Sunesis Pharmaceuticals och TG Therapeutics, och har fått ersättning för resor, logi eller andra utgifter från Celgene, Gilead Sciences, Janssen, Janssen Oncology och Regeneron. Dr. Stilgenbauer har fått arvoden från AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen och Roche, har fungerat som konsult eller rådgivare åt AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen och Roche och har deltagit i en talarbyrå för AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen och Roche; har fått forskningsmedel från AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen och Roche, och har fått ersättning för resor, logi eller andra utgifter från AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen och Roche.

1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al: Behandling med fludarabin, cyklofosfamid och rituximab ger långvarig sjukdomsfri överlevnad vid IGHV-muterad kronisk lymfatisk leukemi. Blood 127:303-309, 2016.

2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432-443, 2019.

3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al: Ibrutinib plus obinutuzumab vs chlorambucil plus obinutuzumab i första linjens behandling av kronisk lymfatisk leukemi (iLLUMINATE): En multicenter, randomiserad, öppen, fas III-studie. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.

4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: Ibrutinib regimens vs chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.

5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: Fas III-studie av acalabrutinib i kombination med obinutuzumab eller ensam vs obinutuzumab plus klorambucil hos patienter med behandlingsnaiv kronisk lymfatisk leukemi. 2019 ASH Annual Meeting & Exposition. Abstract 31. Presented December 7, 2019.

6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax och obinutuzumab hos patienter med KLL och samexisterande tillstånd. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.

7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al: Ibrutinib vs ofatumumab vid tidigare behandlad kronisk lymfoid leukemi. N Engl J Med 371:213-223, 2014.

8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al: Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.