Botulinumtoxin A vid behandling av blefarospasm: 10 års erfarenhet
Toxina botulínica tipo A no tratamento do blefaroespasmo: experiência de 10 anos de utilização
Laura Silveira-MoriyamaI; Lilian R. GonçalvesI; Hsin Fen ChienI; Egberto R. BarbosaII
IFellow, Movement Disorders Clinic of the Department of Neurology, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo SP, Brasilien (HC FMUSP)
IICoordinator, Movement Disorders Clinic of the Department of Neurology, HC FMUSP
Korrespondens
ABSTRACT
För att utvärdera långtidseffekten av botulinumtoxin typ A (BTX) vid behandling av blefarospasm genomfördes en retrospektiv analys av de patienter som behandlades vid kliniken för rörelsestörningar vid neurologiavdelningen, Hospital das Clínicas, São Paulos medicinska fakultet från 1993 till 2003. Totalt 379 behandlingar med BTX gavs till 30 patienter med blefarospasm. Sextiosex procent av personerna hade använt orala läkemedel mot dystoni och endast 15 procent av dem rapporterade tillfredsställande svar på denna behandling. Nittiotre procent av patienterna uppvisade en betydande förbättring efter den första BTX-injektionen. Det fanns ingen minskning av svaret när man jämförde den första och den sista injektionen som registrerades. Biverkningar, mestadels mindre allvarliga, utvecklades minst en gång hos 53 % av patienterna. Sex patienter (20 %) avbröt behandlingen men det fanns inget fall av sekundär resistens.
Nyckelord: botulinumtoxin, blefarospasm, dystoni.
RESUMÉ
För att utvärdera effekterna på lång sikt av toxinet botulínica tipo A (BTX) vid behandling av blefarospasmer genomfördes en retrospektiv studie på en ambulatorium för rörelsehinder på sjukhuset för neurologi på sjukhuset för klinikerna vid medicinska fakulteten vid universitetet i São Paulo från 1993 till 2003. Totalt 379 BTX-applikationer gavs till 30 patienter med blefarospasm. Före botulinumtoxinbehandlingen hade 63 % av patienterna använt orala läkemedel mot blefarospasm, men endast 15 % rapporterade ett tillfredsställande svar på denna behandling. Nittiotre procent av patienterna hade ett signifikant svar på den första BTX-behandlingen. Det fanns ingen minskning av svaret när man jämförde den första med den sista registrerade tillämpningen hos patienterna. Biverkningar, mestadels lindriga, inträffade minst en gång under behandlingen hos 53 % av patienterna. Sex patienter avbröt behandlingen, men det fanns inga fall av sekundär resistens.
Nyckelord: botulinumtoxin, blefarospasm, dystoni.
Botulinumtoxin (BTX) blockerar frisättningen av acetylkolin vid den neuromuskulära korsningen, vilket leder till ett tillstånd av muskelförlamning som kan vara i månader1. Det anses vara det mest potenta biologiska neurotoxinet och orsakar hög sjuklighet och död. Detta faktum har lett till att man tidigare har haft en felaktig uppfattning om toxinet2. Under det senaste decenniet skedde emellertid en fullständig förnyelse av dess image och numera är botulinumtoxin allmänt känt som ett terapeutiskt medel med många olika indikationer3 , särskilt efter att ha marknadsförts i stor utsträckning till allmänheten som ett verktyg mot rynkor i ansiktskosmetika. Det har dock revolutionerat behandlingen av många kroniska neurologiska sjukdomar med en markant förbättring av livskvalitet och funktionshinder på grund av spasticitet, hemifacial spasm, spasmodisk dysfoni, hyperhidros och många dystoniska tillstånd. I Brasilien godkändes BTX 1992 för behandling av olika rörelsestörningar och har framgångsrikt använts för behandling av blefarospasm (BP). Innan denna behandling infördes ansågs BP vara ett handikappande tillstånd med dålig respons på orala läkemedel. Eftersom det är en kronisk sjukdom är det viktigt att se till att behandlingsstrategierna är både säkra och effektiva efter långa underhållsperioder och att patienterna rapporterar att de är nöjda med den långvariga behandlingen.
Då det inte finns några tidigare rapporter om långtidseffekterna av BTX vid behandling av blefaroespasm i vårt land, är syftet med den här artikeln att beskriva våra resultat efter 10 års erfarenhet.
METOD
En retrospektiv analys genomfördes av data från 30 patienter som fick botulinumneurotoxin typ A (Botox-Allergan) vid kliniken för rörelsestörningar vid neurologiavdelningen, Hospital das Clínicas, São Paulos medicinska fakultet (HC-USPSM) under de senaste tio åren (1993-2003) för att beskriva långtidseffekten och biverkningarna av behandlingen av blefarospasm med BTX. Patienternas tidigare sjukdomshistoria med avseende på komorbiditeter och tidigare användning av orala läkemedel eller kirurgiska ingrepp rapporterades.
Injektionsschemat utfördes enligt ett schema med 10 symmetriska punkter som modifierats från ett ursprungligt schema som föreslagits av Consky4 (fig. 1). Injektionsställena ändrades ibland beroende på de effekter av toxinet som uppnåddes efter varje applicering, antingen för att öka dess effektivitet eller för att minska sidoeffekterna. Dosen vid den första appliceringen var vanligtvis 5 enheter per punkt. Vid de följande injektionerna beräknades dosen utifrån det terapeutiska svaret och toleransen.
Appliceringens effektivitet utvärderades av patienten utifrån en skala över den subjektiva graden av funktionsnedsättning (Columbia University Rating Scale)5. Effektens varaktighet registrerades också och den rapporterades av patienten som tiden för maximal effekt, utan att inkludera resterande effekter när dess varaktighet var mycket längre, och många gånger varade den fram till nästa applicering. Intervallet mellan injektionerna fastställdes i enlighet med varaktigheten av den effekt som observerats vid tidigare injektioner. Både doseringen och intervallet mellan varje applicering respekterade de allmänna rekommendationerna för att minimera risken för bildning av BTX-antikroppar vid behandling av neurologiska tillstånd6-8. De allmänna reglerna för varje förfarande var följande: användning av den lägsta dosen som gav bäst effekt, undvikande av boostersprutor, längsta tolererade intervall och inte kortare än tre månader. Förekomsten av sidoeffekter rapporterades av varje patient i en allt-eller-inget-variabel som skulle peka på att de förekom minst en gång under behandlingen.
RESULTAT
Totalt 379 behandlingar med multipla injektioner av BTX administrerades till 30 patienter med BP under en tioårsperiod. Patienternas medelålder vid symtomdebut var 53,1 år (SD 9,87) och medelåldern vid behandlingens början var 58 år. 80 % av dem var kvinnor. Tjugotvå procent av patienterna uppfyllde kriterierna för Meiges syndrom (dystonisk hyperaktivitet som inte bara påverkar de periokulära musklerna utan även musklerna i den nedre delen av ansiktet, t.ex. perioral-, käk- och platismal muskulatur9), och 23 % av dem hade dystoni som påverkade andra kraniala eller cervikala regioner, främst cervikal dystoni (66 % av dessa patienter). Före BTX-behandlingen hade 63 % av patienterna använt orala läkemedel mot dystoni (73 % använde biperiden, 63 % använde någon bensodiazepin, 21 % använde baclofen; andra läkemedel användes av en minoritet av patienterna). Endast 15 % av dessa patienter rapporterade god respons med orala läkemedel.
Nyotre tre procent av patienterna uppvisade en betydande förbättring med den första BTX-injektionen. Den genomsnittliga förbättringen vid den första appliceringen för dem som svarade var 69 %. Det genomsnittliga svaret på injektionerna för dem som tog orala läkemedel före BTX-behandlingen var 74 % och för dem som inte använde läkemedel 62 %; denna skillnad analyserades dock med hjälp av Student t-testet och visade sig inte vara signifikant (p=0,5272). Den genomsnittliga uppföljningstiden var 4,95 år, i genomsnitt 12,63 tillämpningar per patient och 60,93 enheter per tillämpning (SD=19,38). Den genomsnittliga varaktigheten av förbättringen var 2,64 månader. Den genomsnittliga nytta som rapporterades vid den sista tillämpningen av alla patienter som fortfarande följdes upp var 71,96 %. Fem patienter uppnådde 10 års uppföljning, hos dessa var den genomsnittliga responsen för den sista applikationen mer än 10 % högre än responsen för den första applikationen, men denna skillnad analyserades inte på grund av det lilla antalet patienter. I allmänhet fanns det ingen nedgång i responsen för patienterna under uppföljningsperioden, vilket framgår av figur 2.
Biverkningar, mestadels mindre allvarliga, utvecklades minst en gång under behandlingen hos 53 % av patienterna, den vanligaste var ptosis (81 %) följt av diplopi (12,5 %). Sex patienter (20 %) avbröt behandlingen av olika skäl. Av dessa uppvisade tre primär resistens. Två av dem hade ögonöppnande apraxi som bekräftades av eletroneuromyografi. En patient hade endast en tillämpning utan resultat och avbröt behandlingen. Det fanns inget fall av sekundär resistens. En patient som inte svarade adekvat på BTX-injektioner i början av sin behandling hänvisades till en neurektomi och presenterade efter detta ingrepp ett tillfredsställande svar på BTX-applikationer med en genomsnittlig svarsfrekvens på 60 %.
DISKUSSION
Resultaten visade att BTX-injektioner erbjöd en mycket god svarsfrekvens med ihållande effekter, medan användningen av orala mediciner var högst otillfredsställande och inte störde svaret på BTX-behandlingen. Enligt vår åsikt rekommenderas ett försök med oral medicinering (vilket också föreslås i litteraturen10 ), eftersom väntelistan för BTX-behandling vanligtvis är mycket lång inom den offentliga sektorn.
I litteraturen har vissa författare publicerat liknande resultat av långtidsbehandlingar av olika neurologiska rörelsestörningar11,12, hyperhydros13 samt andra sjukdomar14. När det gäller blefarospasm fanns det några fall som ingick i stora behandlingsserier för olika neurologiska sjukdomar och deras resultat liknade de som observerades i den aktuella studien15. Oro för långvarig användning av BTX i muskeln kan vederläggas eftersom Borodic16 inte visade någon irreversibel muskelatrofi i histologisk analys av orbicularis oculi-musklerna hos 11 patienter som hade fått botulinumtoxin under 3,5 år.
Den uppenbart höga graden av biverkningar (53 %) kan förklaras i den här analysen eftersom sidoeffekter poängsattes om de uppträdde minst en gång. Detta står i kontrast till andra uppgifter från litteraturen17 som tar hänsyn till andelen injektioner relaterade till den kollaterala effekten bland det totala antalet injektioner under en kort period. Detta tenderar att minska den procentuella andelen rapporterade biverkningar eftersom de kan undvikas genom ändringar i förfarandet, vilket minskar andelen sidoeffekter vid framtida injektioner. Icke desto mindre tolererades sidoeffekterna väl i vår serie och var inte relaterade till att behandlingen avbröts. Ptosis är relaterad till BTX:s verkan på levator palpebrae-muskeln, medan diplopi är mer ovanlig och vanligen relaterad till BTX:s verkan på lateral rectus-muskeln18 , antingen på grund av överdriven spridning av toxinet eller felaktig placering av appliceringspunkterna i superior palpebrae. Båda kan undvikas genom korrigering av injektionsstället, minskning av dosen eller utspädning. Ptosis kan förhindras genom att undvika den centrala delen av ögonlocket och diplopi genom att placera nålen mer lateralt i förhållande till injektionsstället. Ögonöppningsapraxi, även om det är ganska ovanligt, har tidigare relaterats till BTX-resistens19 , och i vår serie avbryter patienterna behandlingen. Även om sekundär resistens mot blefarospasmbehandling med botulinumtoxin redan har rapporterats i litteraturen20 , hade ingen av våra patienter denna utveckling.
Sammantaget visade resultaten att BTX var en säker och effektiv behandling av blefarospasm och de flesta av biverkningarna tolererades väl. Nivåerna av respons i den aktuella studien var jämförbara med dem som uppnåtts i den allmänna litteraturen. I dessa serier hänvisade de flesta av patienterna till en subjektiv grad av förbättring på mellan 70 och 90 %20. Avbrott av olika skäl var också lågt efter 10 års uppföljning. I vår serie bibehölls effekten efter långa behandlingsperioder med hög grad av patienttillfredsställelse.
Acknowledgement – För hans hjälp med analysen av data från patienterna tackar vi dr Alexandre Maria Santos från avdelningen för neurologi, divisionen för neurokirurgi, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine.
1. Moore P. Allmänna och kliniska aspekter på behandling med botulinumtoxin. In Handbook of botulinum toxin treatment. Oxford: Blackwell Science, 1995:28-54.
2. Erbguth FJ. Historiska anteckningar om botulism, Clostridium botulinum, botulinumtoxin och idén om toxinets terapeutiska användning. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S2-S6.
3. Misra VP Den förändrade bilden av botulinumtoxin. Br Med J 2002;325:1188.
4. Workshop: ”Treinamento para aplicação de toxina botulínica em distonias e espasmo hemifacial”, ministrado pelo Dr Earl Consky no Departamento de Neurologia da Escola Paulista de Medicina, São Paulo: 1991.
5. Barbosa ER, Silva HCA, Haddad MS, Bittar MS. Blefaroespasmo: tratamento com toxina Botulínica. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 1996;51:220-223.
6. Zuber M, Sebald M, Bathien N, et al. Botulinumantikroppar hos dystoniska patienter som behandlats med botulinumtoxin av typ A: frekvens och betydelse. Neurology 1993;43:1715-1718.
7. Dressler D. Klinisk presentation och hantering av antikroppsinducerat misslyckande av botulinumtoxinbehandling. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S92-S100.
8. Jankovic J, Schwartz K. Svar och immunresistens mot botulinumtoxininjektioner. Neurology 1995;45:1743-1746.
9. Tolosa E, Marti MJ. Blefarospasm-oromandibulärt dystonisyndrom (Meiges syndrom): kliniska aspekter. Adv Neurol 1988;49:73-84.
10. Jankovic JJ, Tolosa E. Parkinson’s disease and movement disorders, Fourth Edition, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:331-364.
11. Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, et al. Botulinumtoxin A behandling av primär hemifacial spasm: en tioårig multicenterstudie. Arch Neurol 2002;59:418-420.
12. Tan EK, Jankovic J. Botulinumtoxin A hos patienter med oromandibulär dystoni: långtidsuppföljning. Neurology 1999;53:2102-2107.
13. Schnider P, Moraku E, Kittler H, et al. Behandling av fokal hyperhidros med botulinumtoxin typ A: långtidsuppföljning av 61 patienter. Br J Dermatology 2001;145:289-293.
14. D’Onofrio V, Miletto P, Leandro G, Iaquinto G. Långtidsuppföljning av achalasipatienter som behandlats med botulinumtoxin. Dig Liver Dis 2002;34:105-110.
15. Hsiung G-Y, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Sucherowsky O. Långsiktig effekt av botulinumtoxin A vid behandling av olika sjukdomar under en tioårsperiod. Mov Disord. 2002;17:1288-1293.
16. Borodic GE, Ferrante R. Effekter av upprepade botulinumtoxininjektioner på orbicularis oculi-muskeln. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:121-127.
17. Naumann M, Moore AP. Long-term safety of botulinum toxin type A. Mov Disord. 2003;18:1080-1081.
18. Dressler D. Botulinumtoxinbehandling. New York:Thieme, 2000:39-93.
19. Krack P, Marion MH. ”Apraxia of lid opening” en fokal ögonlocksdystoni: klinisk studie av 32 patienter. Mov Disord. 1994;9:610-615.
20. Dressler D. Complete secondary botulinum toxin therapy failure in blepharospasm. J Neurol 2000;247:809-810.