Farmakoterapeutisk grupp:

Agenter som verkar på renin-angiotensinsystemet, Angiotensin II-antagonister, vanlig, ATC-kod: C09CA06.

Aktionsmekanism

Angiotensin II är det primära vasoaktiva hormonet i renin-angiotensin-aldosteronsystemet och spelar en roll i patofysiologin vid hypertoni, hjärtsvikt och andra kardiovaskulära sjukdomar. Det spelar också en roll i patogenesen för hypertrofi och skador i slutorganen. De viktigaste fysiologiska effekterna av angiotensin II, t.ex. vasokonstriktion, aldosteronstimulering, reglering av salt- och vattenhomeostasen och stimulering av celltillväxt, förmedlas via typ 1-receptorn (AT1).

Candesartan cilexetil är en prodrug som är lämplig för oral användning. Det omvandlas snabbt till den aktiva substansen kandesartan genom esterhydrolys vid absorption från mag-tarmkanalen. Kandesartan är en AIIRA, selektiv för AT1-receptorer, med fast bindning till och långsam dissociation från receptorn. Det har ingen agonistisk aktivitet.

Farmakodynamiska effekter

Kandesartan hämmar inte ACE, som omvandlar angiotensin I till angiotensin II och bryter ned bradykinin. Det finns ingen effekt på ACE och ingen potentiering av bradykinin eller substans P. I kontrollerade kliniska prövningar där kandesartan cilexetil jämfördes med ACE-hämmare var förekomsten av hosta lägre hos patienter som fick kandesartan cilexetil. Kandesartan binder inte till eller blockerar andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är kända för att vara viktiga i den kardiovaskulära regleringen. Antagonismen av angiotensin II-receptorerna (AT1) resulterar i dosrelaterade ökningar av plasmarenin-, angiotensin I- och angiotensin II-nivåerna och en minskning av aldosteronkoncentrationen i plasma.

Klinisk effekt och säkerhet

Hypertoni

Vid hypertoni orsakar kandesartan en dosberoende, långvarig sänkning av det arteriella blodtrycket. Den antihypertensiva effekten beror på minskat systemiskt perifert motstånd, utan reflexmässig ökning av hjärtfrekvensen. Det finns inga indikationer på allvarlig eller överdriven hypotension vid första dosen eller rebound-effekt efter avslutad behandling.

Efter administrering av en engångsdos kandesartan cilexetil inträder den antihypertensiva effekten i allmänhet inom 2 timmar. Vid kontinuerlig behandling uppnås i allmänhet det mesta av blodtryckssänkningen med någon dos inom fyra veckor och bibehålls under långtidsbehandling. Enligt en metaanalys var den genomsnittliga tilläggseffekten av en dosökning från 16 mg till 32 mg en gång dagligen liten. Med hänsyn till den interindividuella variabiliteten kan en mer än genomsnittlig effekt förväntas hos vissa patienter. Kandesartan cilexetil en gång dagligen ger en effektiv och jämn blodtryckssänkning under 24 timmar med liten skillnad mellan maximal och lägsta effekt under doseringsintervallet. Den blodtryckssänkande effekten och tolerabiliteten hos kandesartan och losartan jämfördes i två randomiserade, dubbelblinda studier på totalt 1 268 patienter med lätt till måttligt högt blodtryck. Den lägsta blodtryckssänkningen (systoliskt/diastoliskt) var 13,1/10,5 mmHg med kandesartan cilexetil 32 mg en gång dagligen och 10,0/8,7 mmHg med losartan kalium 100 mg en gång dagligen (skillnad i blodtryckssänkning 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

När kandesartan cilexetil används tillsammans med hydroklortiazid är blodtryckssänkningen additiv. En ökad antihypertensiv effekt ses också när kandesartan cilexetil kombineras med amlodipin eller felodipin.

Läkemedel som blockerar renin-angiotensin-aldosteron-systemet har en mindre uttalad antihypertensiv effekt hos svarta patienter (vanligen en population med lågt renin) än hos icke svarta patienter. Detta gäller även för kandesartan. I en öppen klinisk erfarenhetsstudie på 5 156 patienter med diastolisk hypertoni var blodtryckssänkningen under kandesartan-behandlingen betydligt mindre hos svarta än hos icke-svarta patienter (14,4/10,3 mmHg jämfört med 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan ökar det renala blodflödet och har antingen ingen effekt på eller ökar den glomerulära filtrationshastigheten medan det renala kärlmotståndet och filtrationsfraktionen minskar. I en 3-månaders klinisk studie på hypertensiva patienter med typ 2-diabetes mellitus och mikroalbuminuri minskade antihypertensiv behandling med kandesartan cilexetil den urinmässiga albuminutsöndringen (kvoten albumin/kreatinin, medelvärde 30 %, 95 % KI 15-42 %). Det finns för närvarande inga uppgifter om kandesartans effekt på utvecklingen till diabetisk nefropati.

Effekterna av kandesartan cilexetil 8-16 mg (medeldos 12 mg) en gång dagligen, på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet utvärderades i en randomiserad klinisk prövning med 4 937 äldre patienter (i åldrarna 70-89 år; 21 % i åldrarna 80 år eller äldre) med mild till måttlig hypertoni som följdes i genomsnitt 3,7 år (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Patienterna fick kandesartan cilexetil eller placebo med annan antihypertensiv behandling tillsatt vid behov. Blodtrycket sänktes från 166/90 till 145/80 mmHg i candesartan cilexetil-gruppen och från 167/90 till 149/82 mmHg i kontrollgruppen. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i det primära effektmåttet, större kardiovaskulära händelser (kardiovaskulär dödlighet, icke-fatal stroke och icke-fatal hjärtinfarkt). Det fanns 26,7 händelser per 1 000 patientår i kandesartangruppen jämfört med 30,0 händelser per 1 000 patientår i kontrollgruppen (relativ risk 0,89, 95 % KI 0,75-1,06, p=0,19).

Duell blockering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Två stora randomiserade, kontrollerade studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt användningen av kombinationen av en ACE-hämmare med en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en historia av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom eller typ 2-diabetes mellitus tillsammans med tecken på skador på slutorganen. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetisk nefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant gynnsam effekt på njur- och/eller kardiovaskulära utfall och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni jämfört med monoterapi har observerats. Med tanke på deras liknande farmakodynamiska egenskaper är dessa resultat också relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie utformad för att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, hjärt- och kärlsjukdom eller båda. Studien avslutades i förtid på grund av en ökad risk för negativa resultat. Kardiovaskulär död och stroke var båda numeriskt mer frekventa i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades oftare i aliskirengruppen än i placebogruppen.

Pediatrisk population

De antihypertensiva effekterna av kandesartan utvärderades hos hypertensiva barn i åldrarna 1 till <6 år och 6 till <17 år i två randomiserade, dubbelblinda multicenterstudier med dosintervall på 4 veckor.

I barn i åldern 1 till <6 år randomiserades 93 patienter, varav 74 % hade njursjukdom, till att få en oral dos av kandesartan cilexetil suspension 0,05, 0,20 eller 0,40 mg/kg en gång dagligen.

Den primära analysmetoden var lutning av förändringen i systoliskt blodtryck (SBP) som en funktion av dosen. SBP och diastoliskt blodtryck (DBP) minskade 6,0/5,2 till 12,0/11,1 mmHg från baslinjen över de tre doserna av kandesartan cilexetil. Eftersom det inte fanns någon placebogrupp förblir dock den verkliga omfattningen av blodtryckseffekten osäker, vilket gör det svårt att göra en slutgiltig bedömning av nytta-riskbalansen i denna åldersgrupp.

I barn i åldern 6 till <17 år randomiserades 240 patienter till att få antingen placebo eller låga, medelhöga eller höga doser av kandesartan cilexetil i förhållandet 1: 2: 2: 2: 2. För barn som vägde < 50 kg var doserna av kandesartan cilexetil 2, 8 eller 16 mg en gång dagligen. Hos barn som vägde > 50 kg var doserna av kandesartan cilexetil 4, 16 eller 32 mg en gång dagligen. Kandesartan i poolade doser minskade SiSBP med 10,2 mmHg (P< 0,0001) och SiDBP (P=0,0029) med 6,6 mmHg, från baslinjen. I placebogruppen skedde också en minskning av SiSBP med 3,7 mmHg (p=0,0074) och 1,80 mmHg för SiDBP (p=0,0992) från baslinjen. Trots den stora placeboeffekten var alla enskilda kandesartandoser (och alla doser poolade) signifikant överlägsna placebo. Maximalt svar i minskning av blodtrycket hos barn under och över 50 kg uppnåddes vid doser på 8 mg respektive 16 mg och effekten platågjordes efter den punkten.

Av de inskrivna var 47 % svarta patienter och 29 % kvinnor; medelålder +/- SD var 12,9 +/- 2,6 år. Hos barn i åldern 6 till < 17 år fanns det en tendens till en mindre effekt på blodtrycket hos svarta patienter jämfört med icke-svarta patienter.

Härtsvikt

Behandling med kandesartan cilexetil minskar mortaliteten, minskar antalet sjukhusinläggningar på grund av hjärtsvikt och förbättrar symtomen hos patienter med systolisk dysfunktion i vänster kammare, vilket har visats i CHARM-programmet (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity).

Detta placebokontrollerade, dubbelblinda studieprogram för patienter med kronisk hjärtsvikt (CHF) med NYHA-funktionsklass II till IV bestod av tre separata studier: CHARM-Alternativ (n=2 028) hos patienter med LVEF ≤ 40 % som inte behandlades med en ACE-hämmare på grund av intolerans (huvudsakligen på grund av hosta, 72 %), CHARM-Added (n=2 548) hos patienter med LVEF ≤ 40 % som behandlades med en ACE-hämmare och CHARM-Preserved (n=3 023) hos patienter med LVEF>40 %. Patienter med optimal behandling av hjärtinfarkt vid baslinjen randomiserades till placebo eller kandesartan cilexetil (titrerat från 4 mg eller 8 mg en gång dagligen till 32 mg en gång dagligen eller den högsta tolererade dosen, medeldos 24 mg) och följdes under en median på 37,7 månader. Efter 6 månaders behandling låg 63 % av de patienter som fortfarande tog kandesartan cilexetil (89 %) på måldosen 32 mg.

I CHARM-Alternative reducerades den sammansatta slutpunkten kardiovaskulär dödlighet eller första sjukhusvistelse för hjärtinfarkt signifikant med kandesartan jämfört med placebo, hazardkvot (HR) 0,77 (95 % KI: 0,67-0,89, p<0,001). Detta motsvarar en relativ riskminskning på 23 %. Av kandesartanpatienterna drabbades 33,0 % (95 % KI: 30,1 till 36,0) och av placebopatienterna 40,0 % (95 % KI: 37,0 till 43,1) av denna endpoint, absolut skillnad 7,0 % (95 % KI: 11,2 till 2,8). Fjorton patienter behövde behandlas under studiens längd för att förhindra att en patient dog av en kardiovaskulär händelse eller lades in på sjukhus för behandling av hjärtsvikt. Den sammansatta slutpunkten för dödlighet av alla orsaker eller första sjukhusvistelse för hjärtkärlsjukdom minskade också signifikant med kandesartan HR 0,80 (95 % KI: 0,70-0,92, p=0,001). Av kandesartanpatienterna drabbades 36,6 % (95 % KI: 33,7-39,7) och av placebopatienterna 42,7 % (95 % KI: 39,6-45,8) av detta, absolut skillnad 6,0 % (95 % KI: 10,3-1,8).

Både mortalitets- och morbiditetskomponenterna (sjukhusvistelse för hjärtkärlsjukdom) i dessa sammansatta mål bidrog till de gynnsamma effekterna av kandesartan. Behandling med kandesartan cilexetil resulterade i förbättrad NYHA-funktionsklass (p=0,008).

I CHARM-Added reducerades det sammansatta effektmåttet kardiovaskulär dödlighet eller första sjukhusvistelse för hjärtinfarkt signifikant med kandesartan jämfört med placebo, HR 0,85 (95 % KI: 0,75-0,96, p=0,011). Detta motsvarar en relativ riskminskning på 15 %. Av kandesartanpatienterna drabbades 37,9 % (95 % KI: 35,2-40,6) och av placebopatienterna 42,3 % (95 % KI: 39,6-45,1) av denna slutpunkt, absolut skillnad 4,4 % (95 % KI: 8,2-0,6). Tjugotre patienter behövde behandlas under studiens längd för att förhindra att en patient dog av en kardiovaskulär händelse eller lades in på sjukhus för behandling av hjärtsvikt. Den sammansatta slutpunkten för dödlighet av alla orsaker eller första sjukhusvistelse för hjärtkärlsjukdom minskade också signifikant med kandesartan, HR 0,87 (95 % KI: 0,78-0,98, p=0,021). Av kandesartanpatienterna drabbades 42,2 % (95 % KI: 39,5-45,0) och av placebopatienterna 46,1 % (95 % KI: 43,4-48,9) av denna slutpunkt, absolut skillnad 3,9 % (95 % KI: 7,8-0,1). Både mortalitets- och morbiditetskomponenterna i dessa sammansatta endpoints bidrog till de gynnsamma effekterna av kandesartan. Behandling med kandesartan cilexetil resulterade i förbättrad NYHA-funktionsklass (p=0,020).

I CHARM-Preserved uppnåddes ingen statistiskt signifikant minskning av det sammansatta effektmåttet kardiovaskulär dödlighet eller första sjukhusvistelse för hjärtinfarkt, HR 0,89 (95 % KI: 0,77 till 1,03, p=0,118).

Den totala dödligheten var inte statistiskt signifikant när den undersöktes separat i var och en av de tre CHARM-studierna. Däremot bedömdes all-cause mortalitet även i poolade populationer, CHARM-Alternative och CHARM-Added, HR 0,88 (95 %CI 0,79-0,98, p=0,018) och alla tre studierna, HR 0,91 (95 %CI 0,83 till 1,00, p=0,055).

De positiva effekterna av kandesartan var konsekventa oberoende av ålder, kön och samtidig medicinering. Kandesartan var effektivt även hos patienter som tog både betablockerare och ACE-hämmare samtidigt, och nyttan erhölls oavsett om patienterna tog ACE-hämmare i den måldos som rekommenderas i behandlingsriktlinjerna eller inte.

På patienter med hjärtkärlsjukdom och nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion (vänsterkammarens ejektionsfraktion, LVEF ≤ 40 %) minskar kandesartan det systemiska kärlmotståndet och det pulmonella kapillära kiltrycket, ökar plasmareninaktiviteten och angiotensin II-koncentrationen samt sänker aldosteronnivåerna.