Celltillväxt avser en ökning av en cells totala massa, inklusive både cytoplasma-, kärn- och organella volym. Celltillväxt uppstår när den totala hastigheten för cellulär biosyntes (produktion av biomolekyler eller anabolism) är större än den totala hastigheten för cellulär nedbrytning (destruktion av biomolekyler via proteasomen, lysosomen eller autofagi, eller katabolism).

Celltillväxt ska inte förväxlas med celldelning eller cellcykel, som är distinkta processer som kan inträffa parallellt med celltillväxt under cellproliferationsprocessen, där en cell, känd som ”modercell”, växer och delar sig för att producera två ”dotterceller”. Det är viktigt att notera att celltillväxt och celldelning också kan ske oberoende av varandra. Under den tidiga embryonalutvecklingen (klyvning av zygoten för att bilda en morula och blastoderm) sker celldelningen upprepade gånger utan celltillväxt. Omvänt kan vissa celler växa utan celldelning eller utan att cellcykeln fortskrider, t.ex. tillväxten av neuroner under axonala banor i nervsystemets utveckling.

I flercelliga organismer sker vävnadstillväxt sällan enbart genom celltillväxt utan celldelning, utan oftast genom cellproliferation. Detta beror på att en enskild cell med endast en kopia av arvsmassan i cellkärnan kan utföra biosyntes och därmed genomgå celltillväxt i endast halva hastigheten jämfört med två celler. Två celler växer (ackumulerar massa) dubbelt så snabbt som en enskild cell och fyra celler växer fyra gånger så snabbt som en enskild cell. Denna princip leder till en exponentiell ökning av vävnadstillväxthastigheten (massackumulering) under cellproliferation, på grund av den exponentiella ökningen av cellantalet.

Cellstorleken beror både på celltillväxt och celldelning, där en oproportionerlig ökning av celltillväxthastigheten leder till produktion av större celler och en oproportionerlig ökning av celldelningshastigheten leder till produktion av många mindre celler. Cellproliferation innebär vanligtvis balanserade celltillväxt- och celldelningshastigheter som upprätthåller en ungefär konstant cellstorlek i den exponentiellt prolifererande cellpopulationen.

Vissa speciella celler kan växa till mycket stora storlekar via en ovanlig ”endoreplikations”-cellcykel där genomet replikeras under S-fasen men där det inte sker någon efterföljande mitos (M-fasen) eller celldelning (cytokinesis). Dessa stora endoreplicerande celler har många kopior av arvsmassan och är därför mycket polyploida.

Oocyter kan vara ovanligt stora celler hos arter för vilka embryonalutvecklingen sker utanför moderns kropp i ett ägg som läggs externt. Den stora storleken hos vissa ägg kan uppnås antingen genom att cytosoliska komponenter pumpas in från angränsande celler genom cytoplasmatiska broar som kallas ringkanaler (Drosophila) eller genom internalisering av granuler för lagring av näringsämnen (äggulagranuler) genom endocytos (grodor).

Mekanismer för kontroll av celltillväxt

Celler kan växa genom att öka den totala hastigheten för den cellulära biosyntesen så att produktionen av biomolekyler överstiger den totala hastigheten för den cellulära nedbrytningen av biomolekyler via proteasomen, lysosomen eller autofagin.

Biosyntesen av biomolekyler initieras genom uttryck av gener som kodar för RNA och/eller proteiner, inklusive enzymer som katalyserar syntesen av lipider och kolhydrater.

Individuella gener uttrycks i allmänhet via transkription till messenger RNA (mRNA) och översättning till proteiner, och uttrycket av varje gen sker på olika nivåer på ett celltypsspecifikt sätt (som svar på genreglerande nätverk).

För att driva celltillväxt kan den globala genuttryckshastigheten ökas genom att öka den totala transkriptionshastigheten med RNA-polymeras II (för aktiva gener) eller den totala hastigheten för mRNA-översättning till protein genom att öka förekomsten av ribosomer och tRNA, vars biogenes är beroende av RNA-polymeras I och RNA-polymeras III. Transkriptionsfaktorn Myc är ett exempel på ett reglerande protein som kan inducera den totala aktiviteten hos RNA-polymeras I, RNA-polymeras II och RNA-polymeras III för att driva på den globala transkriptionen och översättningen och därmed celltillväxten.

Det är dessutom möjligt att öka aktiviteten hos enskilda ribosomer för att öka den globala effektiviteten hos mRNA-translationen genom reglering av translationsinitieringsfaktorer, inklusive komplexet ”translational elongation initiation factor 4E” (eIF4E), som binder till och kapslar 5′-ändan av mRNA. Proteinet TOR, som ingår i TORC1-komplexet, är en viktig uppströmsregulator av översättningsinitiering och ribosombiogenes. TOR är ett serin/treoninkinas som direkt kan fosforylera och inaktivera en allmän hämmare av eIF4E, som kallas 4E-binding protein (4E-BP), för att främja översättningseffektiviteten. TOR fosforylerar och aktiverar också direkt det ribosomala proteinet S6-kinas (S6K), vilket främjar ribosombiogenesen.

För att hämma celltillväxten kan den globala hastigheten för genuttryck minskas eller den globala hastigheten för biomolekylär nedbrytning ökas genom att öka hastigheten för autofagi. TOR hämmar normalt direkt funktionen hos det autofagiinducerande kinaset Atg1/ULK1. Genom att minska TOR-aktiviteten minskas således både den globala översättningshastigheten och ökas omfattningen av autofagi för att minska celltillväxten.

Reglering av celltillväxt hos djur

Många av de signalmolekyler som styr celltillväxten kallas tillväxtfaktorer, varav många inducerar signaltransduktion via PI3K/AKT/mTOR-vägen, som innefattar uppströms lipidkinas PI3K och nedströms serin/treoninproteinkinas Akt, som kan aktivera ett annat proteinkinas TOR, som främjar translation och hämmar autofagi för att driva celltillväxt.

Näringstillgången påverkar produktionen av tillväxtfaktorer av insulin/IGF-1-familjen, som cirkulerar som hormoner hos djur för att aktivera PI3K/AKT/mTOR-banan i cellerna för att främja TOR-aktiviteten så att när djuren är väl utfodrade kommer de att växa snabbt och när de inte får tillräckligt med näring kommer de att minska sin tillväxttakt.

Det är dessutom så att tillgången på aminosyror till enskilda celler också direkt främjar TOR-aktiviteten, även om detta sätt att reglera är viktigare i encelliga organismer än i flercelliga organismer som djur som alltid har ett överflöd av aminosyror i cirkulationen.

En omtvistad teori föreslår att många olika däggdjursceller genomgår storleksberoende övergångar under cellcykeln. Dessa övergångar styrs av det cyklinberoende kinaset Cdk1. Även om de proteiner som styr Cdk1 är välkända, är deras koppling till mekanismer som övervakar cellstorleken fortfarande svårfångad.En postulerad modell för däggdjurs storlekskontroll placerar massan som den drivande kraften i cellcykeln. En cell kan inte växa till en onormalt stor storlek eftersom S-fasen inleds vid en viss cellstorlek eller cellmassa. S-fasen startar den sekvens av händelser som leder till mitos och cytokinesis. En cell kan inte bli för liten eftersom de senare händelserna i cellcykeln, såsom S, G2 och M, fördröjs tills massan ökar tillräckligt mycket för att påbörja S-fasen.

Cellpopulationer

Cellpopulationer genomgår en särskild typ av exponentiell tillväxt som kallas fördubbling eller cellproliferation. Varje generation av celler bör således vara dubbelt så många som den föregående generationen. Antalet generationer ger dock endast en maximal siffra eftersom alla celler inte överlever i varje generation. Celler kan föröka sig i stadiet Mitos, där de fördubblas och delar sig i två genetiskt lika stora celler.

Cellstorlek

Cellstorleken är mycket varierande mellan organismer, där vissa alger som Caulerpa taxifolia är en enda cell som är flera meter lång. Växtceller är mycket större än djurceller, och protister som Paramecium kan vara 330 μm långa, medan en typisk mänsklig cell kan vara 10 μm. Hur dessa celler ”bestämmer” hur stora de ska vara innan de delar sig är en öppen fråga. Kemiska gradienter är kända för att vara delvis ansvariga, och det finns hypoteser om att mekanisk stress som upptäcks av cytoskeletala strukturer är inblandad. Arbete med ämnet kräver i allmänhet en organism vars cellcykel är väl karakteriserad.

Jästcellstorleksreglering

Sambandet mellan cellstorlek och celldelning har studerats utförligt i jäst. För vissa celler finns det en mekanism genom vilken celldelningen inte inleds förrän en cell har nått en viss storlek. Om näringstillförseln begränsas (efter tid t = 2 i diagrammet nedan) och om cellstorlekens ökningstakt bromsas, förlängs tidsperioden mellan celldelningarna. Man har isolerat cellstorleksmutanter av jäst som börjar celldelningen innan de har nått en normal/regelbunden storlek (wee-mutanter).

Wee1-proteinet är ett tyrosinkinas som normalt fosforylerar Cdc2-cellcykelregleringsprotein (homologt till CDK1 hos människor), ett cyklindrivet kinas, på en tyrosinrest. Cdc2 driver in i mitos genom att fosforylera ett stort antal måltavlor. Denna kovalenta modifiering av Cdc2:s molekylära struktur hämmar Cdc2:s enzymatiska aktivitet och förhindrar celldelningen. Wee1 verkar för att hålla Cdc2 inaktiv under tidig G2 när cellerna fortfarande är små. När cellerna har nått tillräcklig storlek under G2 tar fosfataset Cdc25 bort den hämmande fosforyleringen och aktiverar därmed Cdc2 för att möjliggöra mitotiskt inträde. En balans mellan Wee1- och Cdc25-aktiviteten med förändringar i cellstorlek samordnas av kontrollsystemet för mitotisk inträde. Det har visats i Wee1-mutanter, celler med försvagad Wee1-aktivitet, att Cdc2 blir aktiv när cellen är mindre. Således inträffar mitos innan jästen når sin normala storlek. Detta tyder på att celldelningen delvis kan regleras genom utspädning av Wee1-proteinet i cellerna när de blir större.

Koppling av Cdr2 till Wee1

Proteinkinaset Cdr2 (som negativt reglerar Wee1) och det Cdr2-relaterade kinaset Cdr1 (som direkt fosforylerar och inhiberar Wee1 in vitro) lokaliseras till ett band av kortikala knutar i mitten av interfasceller. Efter inträdet i mitosen rekryteras cytokinesisfaktorer som myosin II till liknande noder; dessa noder kondenseras så småningom för att bilda den cytokinetiska ringen. Ett tidigare okarakteriserat protein, Blt1, visade sig kolokalisera med Cdr2 i de mediala interfasnoderna. Blt1 knockout-celler hade ökad längd vid delning, vilket är förenligt med en fördröjning av mitotisk inträde. Detta fynd kopplar samman en fysisk plats, ett band av kortikala noder, med faktorer som har visat sig direkt reglera mitotisk inträde, nämligen Cdr1, Cdr2 och Blt1.

Fortsatta experiment med GFP-märkta proteiner och muterade proteiner tyder på att de mediala kortikala noderna bildas av den ordnade, Cdr2-beroende sammansättningen av flera interagerande proteiner under interfasen. Cdr2 befinner sig i toppen av denna hierarki och arbetar uppströms från Cdr1 och Blt1. Mitos främjas av Cdr2:s negativa reglering av Wee1. Det har också visats att Cdr2 rekryterar Wee1 till den mediala kortikala noden. Mekanismen för denna rekrytering har ännu inte upptäckts. En Cdr2-kinasmutant, som kan lokalisera sig korrekt trots en funktionsförlust i fosforyleringen, stör rekryteringen av Wee1 till den mediala kortikalen och fördröjer inträdet i mitos. Således lokaliseras Wee1 med sitt hämmande nätverk, vilket visar att mitos styrs genom Cdr2-beroende negativ reglering av Wee1 vid de mediala kortikala noderna.

Cellpolaritetsfaktorer

Cellpolaritetsfaktorer som är placerade vid cellspetsarna ger rumsliga ledtrådar för att begränsa Cdr2-distributionen till cellmittan. I fissionsjäst Schizosaccharomyces pombe (S. Pombe) delar sig cellerna i en definierad, reproducerbar storlek under mitos på grund av den reglerade aktiviteten hos Cdk1. Cellpolaritetsproteinkinaset Pom1, en medlem av kinasfamiljen DYRK (dual-specificity tyrosine-phosphorylation regulated kinase), lokaliseras till celländarna. I Pom1 knockout-celler var Cdr2 inte längre begränsat till cellens mitt utan sågs diffust i halva cellen. Av dessa data framgår det att Pom1 ger hämmande signaler som begränsar Cdr2 till cellens mitt. Det har vidare visats att Pom1-beroende signaler leder till fosforylering av Cdr2. Pom1 knockout-celler har också visat sig dela sig vid en mindre storlek än vildtypen, vilket tyder på ett för tidigt inträde i mitos.

Pom1 bildar polära gradienter som når sin topp vid cellens ändar, vilket visar på en direkt koppling mellan storlekskontrollfaktorer och en specifik fysisk plats i cellen. När en cell växer i storlek växer en gradient i Pom1. När cellerna är små är Pom1 spridd diffust över hela cellkroppen. När cellen ökar i storlek minskar Pom1-koncentrationen i mitten och koncentreras vid cellens ändar. Små celler i tidig G2 som innehåller tillräckliga nivåer av Pom1 i hela cellen har inaktivt Cdr2 och kan inte gå in i mitos. Det är inte förrän cellerna växer in i sent G2, när Pom1 är begränsad till celländarna, som Cdr2 i de mediala kortikala noderna aktiveras och kan påbörja inhiberingen av Wee1. Detta fynd visar hur cellstorleken spelar en direkt roll för att reglera starten av mitos. I denna modell fungerar Pom1 som en molekylär länk mellan celltillväxt och mitosstart genom en Cdr2-Cdr1-Wee1-Cdk1-väg. Den polära gradienten Pom1 förmedlar framgångsrikt information om cellstorlek och geometri till Cdk1-reglersystemet. Genom denna gradient säkerställer cellen att den har nått en definierad, tillräcklig storlek för att gå in i mitos.

Andra experimentella system för att studera reglering av cellstorlek

Ett vanligt sätt att producera mycket stora celler är genom cellfusion för att bilda syncytia. Till exempel bildas mycket långa (flera tum) skelettmuskelceller genom fusion av tusentals myocyter. Genetiska studier av fruktflugan Drosophila har avslöjat flera gener som krävs för bildandet av flerkärniga muskelceller genom fusion av myoblaster. Vissa av nyckelproteinerna är viktiga för celladhesion mellan myocyter och andra är involverade i adhesionsberoende cell-till-cell-signalöverföring som möjliggör en kaskad av cellfusionshändelser. ökningar av växtcellernas storlek kompliceras av det faktum att nästan alla växtceller befinner sig inuti en fast cellvägg. Under påverkan av vissa växthormoner kan cellväggen byggas om, vilket gör det möjligt att öka cellstorleken, vilket är viktigt för tillväxten av vissa växtvävnader.

De flesta encelliga organismer är mikroskopiska till storleken, men det finns några jättebakterier och protozoer som är synliga för blotta ögat. Se: Stora protister av släktet Chaos, nära besläktade med släktet Amoeba

I de stavformade bakterierna E. coli, Caulobacter crescentus och B. subtilis styrs cellstorleken av en enkel mekanism där celldelningen sker efter att en konstant volym har lagts till sedan föregående delning. Genom att alltid växa med samma mängd konvergerar celler som föds mindre eller större än genomsnittet naturligt mot en genomsnittlig storlek som motsvarar den mängd som lagts till under varje generation.

Celldelning

Cellförökningen är asexuell. För de flesta av cellens beståndsdelar är tillväxten en jämn, kontinuerlig process, som endast avbryts kortvarigt i M-fasen när kärnan och sedan cellen delar sig i två delar.

Celldelningsprocessen, som kallas cellcykel, har fyra huvuddelar som kallas faser. Den första delen, kallad G1-fasen, kännetecknas av syntesen av olika enzymer som krävs för DNA-replikation Den andra delen av cellcykeln är S-fasen, där DNA-replikation producerar två identiska uppsättningar kromosomer. Den tredje delen är G2-fasen där det sker en betydande proteinsyntes, som främst innefattar produktion av mikrotubuli som krävs under delningsprocessen, kallad mitos. den fjärde fasen, M-fasen, består av kärndelning (karyokinesis) och cytoplasmatisk delning (cytokinesis), som åtföljs av bildandet av ett nytt cellmembran. Detta är den fysiska delningen av ”moder-” och ”dotterceller”. M-fasen har delats upp i flera olika faser, som sekventiellt kallas profas, prometafas, metafas, anafas och telofas som leder till cytokinesis.

Celldelningen är mer komplex hos eukaryoter än hos andra organismer. Prokaryotiska celler, t.ex. bakterieceller, reproducerar sig genom binär fission, en process som innefattar DNA-replikation, kromosomsegregation och cytokinesis. Eukaryotisk celldelning sker antingen genom mitos eller genom en mer komplex process som kallas meios. Mitos och meios kallas ibland för de två processerna ”kärndelning”. Binär fission liknar den eukaryota cellförökning som involverar mitos. Båda leder till produktion av två dotterceller med samma antal kromosomer som föräldracellen. Meios används för en särskild cellförökningsprocess hos diploida organismer. Den ger upphov till fyra speciella dotterceller (könsceller) som har hälften av den normala cellmängden DNA. En manlig och en kvinnlig gamet kan sedan kombineras för att producera en zygot, en cell som återigen har den normala mängden kromosomer.

Resten av den här artikeln är en jämförelse av huvuddragen i de tre typerna av cellreproduktion som antingen involverar binär fission, mitos eller meios. Diagrammet nedan visar likheter och skillnader mellan dessa tre typer av cellreproduktion.

Jämförelse av de tre typerna av celldelning

DNA-innehållet i en cell dupliceras i början av cellreproduktionsprocessen. Före DNA-replikationen kan en cells DNA-innehåll representeras som mängden Z (cellen har Z kromosomer). Efter DNA-replikationsprocessen är mängden DNA i cellen 2Z (multiplikation: 2 x Z = 2Z). Under binär fission och mitos delas det duplicerade DNA-innehållet i den reproducerande föräldracellen upp i två lika stora halvor som är avsedda att hamna i de två dottercellerna. Den sista delen av cellreproduktionsprocessen är celldelning, när dottercellerna fysiskt delas upp från en föräldracell. Under meiosen finns det två celldelningssteg som tillsammans ger upphov till de fyra dottercellerna.

När den binära klyvningen eller cellreproduktionen med mitos är avslutad har varje dottercell samma mängd DNA (Z) som föräldracellen hade innan den replikerade sitt DNA. Dessa två typer av cellreproduktion gav upphov till två dotterceller som har samma antal kromosomer som föräldracellen. Kromosomerna dupliceras före celldelningen när man bildar nya hudceller för reproduktion. Efter meiotisk cellförökning har de fyra dottercellerna hälften så många kromosomer som föräldracellen ursprungligen hade. Detta är den haploida mängden DNA, som ofta symboliseras med N. Meiosen används av diploida organismer för att producera haploida könsceller. I en diploid organism som den mänskliga organismen har de flesta av kroppens celler den diploida mängden DNA, 2N. Genom att använda denna notation för att räkna kromosomer säger vi att mänskliga somatiska celler har 46 kromosomer (2N = 46) medan mänskliga spermier och ägg har 23 kromosomer (N = 23). Människor har 23 olika typer av kromosomer, de 22 autosomerna och den särskilda kategorin könskromosomer. Det finns två olika könskromosomer, X-kromosomen och Y-kromosomen. En diploid mänsklig cell har 23 kromosomer från personens far och 23 från modern. Det innebär att din kropp har två kopior av mänsklig kromosom nummer 2, en från vardera föräldern.

Omedelbart efter DNA-replikationen kommer en mänsklig cell att ha 46 ”dubbelkromosomer”. I varje dubbelkromosom finns två kopior av kromosomens DNA-molekyl. Under mitosen delas de dubbla kromosomerna och bildar 92 ”enkla kromosomer”, varav hälften går in i varje dottercell. Under meiosen sker två kromosomsepareringssteg som säkerställer att var och en av de fyra dottercellerna får ett exemplar av var och en av de 23 kromosomtyperna.

Sexuell fortplantning

Tyvärr kan cellförökning som använder mitos reproducera eukaryota celler, men eukaryoter besvärar sig med den mer komplicerade processen meios eftersom sexuell reproduktion som meios ger en selektiv fördel. Lägg märke till att när meiosen börjar är de två kopiorna av systerkromatiderna nummer 2 intill varandra. Under denna tid kan det förekomma genetiska rekombinationshändelser. Information från kromosom 2-dna som erhållits från den ena föräldern (röd) överförs till kromosom 2-dna-molekylen som erhållits från den andra föräldern (grön). Lägg märke till att de två kopiorna av kromosom nummer 2 inte interagerar i mitosen. Rekombination av genetisk information mellan homologa kromosomer under meiosen är en process för att reparera DNA-skador. Denna process kan också ge upphov till nya kombinationer av gener, varav vissa kan vara adaptivt fördelaktiga och påverka evolutionens förlopp. I organismer med mer än en uppsättning kromosomer i det viktigaste livscykelstadiet kan dock kön också ge en fördel eftersom det vid slumpmässig parning ger upphov till homozygoter och heterozygoter i enlighet med Hardy-Weinberg-förhållandet.

Störningar

En rad tillväxtstörningar kan uppstå på cellulär nivå och dessa ligger följaktligen till grund för en stor del av det efterföljande förloppet i cancer, där en grupp celler uppvisar okontrollerad tillväxt och delning bortom de normala gränserna, invasion (intrång i och förstörelse av intilliggande vävnader) och ibland metastasering (spridning till andra ställen i kroppen via lymfa eller blod). Flera viktiga bestämningsfaktorer för celltillväxt, t.ex. ploidi och reglering av cellmetabolismen, är ofta störda i tumörer. Därför är heterogen celltillväxt och pleomorfism ett av de tidigaste kännetecknen för cancerutveckling. Trots förekomsten av pleomorfism i mänsklig patologi är dess roll i sjukdomsutvecklingen oklar. I epitelvävnader kan pleomorfism i cellstorlek framkalla packningsfel och sprida avvikande celler. Men konsekvensen av atypisk celltillväxt i andra djurvävnader är okänd.

Mätmetoder

Celltillväxten kan detekteras med en mängd olika metoder.Cellstorlekstillväxten kan visualiseras med mikroskopi, med hjälp av lämpliga färgämnen. Men ökningen av antalet celler är vanligen mer betydelsefull. Den kan mätas genom manuell räkning av celler under mikroskopisk observation, med hjälp av metoden för uteslutning av färgämne (dvs. trypanblått) för att endast räkna livskraftiga celler. Mindre krävande, skalbara metoder inkluderar användning av cytometrar, medan flödescytometri gör det möjligt att kombinera celltal (”händelser”) med andra specifika parametrar: fluorescerande prober för membran, cytoplasma eller kärnor gör det möjligt att skilja mellan döda och livskraftiga celler, celltyper, celldifferentiering, uttryck av en biomarkör som Ki67.

Förutom det ökande antalet celler kan man bedöma tillväxten av den metaboliska aktiviteten, dvs. CFDA och calcein-AM mäter (fluorimetriskt) inte bara membranfunktionaliteten (färgämnesretention) utan också funktionaliteten hos cytoplasmatiska enzymer (esteraser). MTT-analyserna (kolorimetriska) och resazurinanalysen (fluorimetriska) doserar mitokondriernas redoxpotential.

Alla dessa analyser kan korrelera väl eller inte, beroende på celltillväxtförhållanden och önskade aspekter (aktivitet, proliferation). Uppgiften är ännu mer komplicerad med populationer av olika celler, dessutom när man kombinerar celltillväxtinterferenser eller toxicitet.

Se även

• Bakterietillväxt
• Binär fission
• Cellcykel
• Klon (genetik)

.

• Utvecklingsbiologi
• Meios
• Mitos
• Pleomorfism
• Stamcell

Böcker

• Morgan, David O. (2007). Cellcykeln: principer för kontroll. London: Sunderland, Mass. ISBN 978-0-9539181-2-6.

• En jämförelse mellan generationsmodeller och exponentiella modeller för cellpopulationstillväxt
• Local Growth in an Array of Disks Wolfram Demonstrations Project.

Bildresultat för celltillväxt

Celltillväxt (eller interfas) är en förkortning för idén om ”tillväxt i cellpopulationer” med hjälp av cellförökning. Det är det skede då cellerna förbereder sig för nästa delning, biokemiska aktiviteter och reaktioner äger rum, men inga uppenbara förändringar kan ses i detta skede.