Vad är CGRP?
Neuropeptiden calcitonin gene-related peptide (CGRP) är en mycket potent vasodilator som spelar en viktig roll i migränens patofysiologi.
Den identifierades för första gången för över 30 år sedan och finns som två isoformer, en i det perifera nervsystemet och centrala nervsystemet (α-CGRP) och den andra (β-CGRP) främst i det enteriska nervsystemet som omger tarmarna.1
CGRP och dess receptorer är måltavlor för nya terapier för förebyggande och akut behandling av migrän.
Vad finns det för bevis för att CGRP spelar en roll i migränens patofysiologi?
Det finns numera många bevis som stöder CGRP:s roll i migränen.2 År 1990 visade en studie att CGRP frisätts i den yttre halsvenen under huvudvärkfasen av migrän hos patienter med eller utan aura.3 Sedan dess har ett antal studier visat att CGRP frisätts när trigeminusganglionet stimuleras och under svåra migränattacker.1,2 Dessutom har det visat sig att administrering av CGRP utlöser migrän hos patienter och att reversering av en migränattack med effektiv triptanbehandling normaliserar CGRP-nivåerna.1,2 Forskning har visat att CGRP-nivåerna i blodet är signifikant högre hos kvinnor med en historia av migrän.4
Då CGRP verkar vara en integrerad del av det kliniska uttrycket för migrän, erbjuder CGRP-blockad en värdefull strategi för behandling av migrän.
Vilka metoder har använts för att rikta in sig på CGRP eller dess receptor?
En rad småmolekylära CGRP-receptorblockerare utvecklades initialt som visade klinisk effekt vid akut migrän och gav bevis på att inriktning på CGRP var en effektiv migränstrategi. De tidiga medlen var dock svåra att framställa i en oral formulering eller hade toxicitetsproblem.
Sekvenserande forskning visade att humaniserade monoklonala antikroppar som blockerar CGRP-aktivitet var både effektiva och väl tolererade vid förebyggande av migrän. Dessa administreras subkutant eller intravenöst.5 Fyra monoklonala antikroppar – erenumab , galcanezumab , fremanezumab och eptinezumab (Vyepti) – är godkända i ett växande antal länder för förebyggande behandling av episodisk eller kronisk migrän.
Som ett resultat av den fortsatta forskningen om småmolekylära CGRP-receptorblockerare utvecklades nya orala medel i läkemedelsklassen ”gepant” för akut behandling av migrän, och dessa har visat sig ha en god effekt- och säkerhetsprofil.6,7 Två läkemedel har godkänts, ubrogepant och rimegepant , och andra medel är under utveckling
Vad är potentialen för anti-CGRP-terapier för patienter med migrän?
Kliniska prövningar bekräftar att monoklonala CGRP-antikroppar är effektiva hos patienter med svårbehandlad migrän som inte svarar på flera klasser av andra migränläkemedel. 8-10 Långtidsdata från studier om migränprevention har börjat visa att effekten och tolerabiliteten av monoklonala CGRP-antikroppar bibehålls under perioder på upp till fem år11,12 . Faktiska bevis visar också att dessa behandlingar är effektiva hos patienter med refraktär migrän och med samsjuklighet.
Ledande internationella kliniska experter har beskrivit tolerabiliteten och den kliniska effekten av dessa medel som ”ett genombrott för migränterapier, där det sedan triptanerna inte har skett någon framstående utveckling i hanteringen av detta handikappande tillstånd”.1
Sammanfattningar av data från de kliniska prövningarna finns här.
- Karsan N, Goadsby PJ. CGRP-mekanismantagonister och behandling av migrän. Curr Neurol Neurosci Rep 2015;15:25.
- Ashina M, Hansen JM, Do TP et al. Migrän och det trigeminovaskulära systemet-40 years and counting. Lancet Neurol. 2019 Aug;18(8):795-804.
- Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol 1990;28:183-187.
- Cernuda-Morollon E, Larrosa D, Ramon C, et al. Interiktal ökning av CGRP-nivåerna i perifert blod som en biomarkör för kronisk migrän. Neurology 2013;81:1191-1196.
- Diener H-C, Charles A, Goadsby P, Holle D. New therapeutic approaches for the prevention and treatment of migraine. Lancet Neurol 2015;14:1010-1022.
- Croop R, Goadsby PJ, Stock DA et al. Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine: a randomised, phase 3, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 12. pii: S0140-6736(19)31606-X
- Goadsby PJ, Tepper SJ, Watkins PB et al. Säkerhet och tolerabilitet för ubrogepant efter intermittent, högfrekvent dosering: Randomiserad, placebokontrollerad studie på friska vuxna. Cefalalgia. 2019 Sep 19:333102419869918.
- Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study. Lancet. 2018 Nov 24;392(10161):2280-2287.
- Ferrari MD, Diener HC, Ning X et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet. 2019 Sep 21;394(10203):1030-1040.
- Ailani J, Pearlman E, Zhang Q et al. Positivt svar på galcanezumab efter behandlingssvikt på onabotulinumtoxinA hos patienter med migrän: post hoc-analyser av tre randomiserade dubbelblinda studier. Eur J Neurol. 2020 Mar;27(3):542-549.
- Ashina M, Goadsby P, Reuter U et al. Long-term efficacy and safety of erenumab in migraine prevention: Resultat från en 5-årig, öppen behandlingsfas i en randomiserad klinisk prövning. Eur J Neurol 2021 Jan 5.
- Goadsby PJ, Silberstein SD, Yeung PP et al. Long-term safety, tolerability, and efficacy of fremanezumab in migraine: a randomized study. Neurology 2020 Nov 3;95(18):e2487-e2499