KLASSIFICERING AV DIABETISKA NEUROPATHIER

Baserat på en modifiering av den klassificering som föreslogs av PK Thomas, kan ett antal olika syndrom identifieras (tabell 2).

Hyperglykemisk neuropati

Tinglande parestesi, smärta eller hyperaestesi i fötterna har länge beskrivits hos patienter med nydiagnostiserad DM eller patienter med mycket dålig glykemisk kontroll, vilket är fenomenet hyperglykemisk neuropati. Symtomen och den långsamma nervledningsförmågan vänds snabbt om man förbättrar glukoskontrollen.

Diabetisk symmetrisk distal polyneuropati med autonom neuropati

Detta är den vanligaste diabetiska neuropatin och kännetecknas av en längdrelaterad distal fördelning av sensoriska och motoriska symtom och tecken. Eftersom autonomt engagemang förekommer hos många patienter med diabetisk symmetrisk distal polyneuropati (DSDP) och utgör en viktig del av det kliniska komplexet är det bäst att betrakta båda tillsammans.

Det är mycket troligt att patienten med antingen typ 1- eller typ 2-diabetes, när DSDP diagnostiseras, kommer att ha haft en långvarig period (ibland över flera år) av onormal glukosmetabolism. Detta är särskilt fallet hos personer med typ 2-diabetes som tenderar att ”upptäckas” som diabetiker när de uppvisar symtom och tecken på neuropati. Det är också värt att komma ihåg att det är vanligt att hitta tecken på antingen retinopati eller nefropati i alla fall av DSDP – oavsett om de är nydiagnostiserade eller sedan länge etablerade.

Vissa patienter med DSDP har inga symtom, men det vanligaste klagomålet är stickande, surrande eller prickande känslor som påverkar fötterna, som också kan kännas trånga eller varma eller kalla. Symtomen är ofta, men inte uteslutande, symmetriskt fördelade. Patienten kan klaga på domningar eller ”som om mina fötter är insvepta i bomull”. Smärtorna i fötterna är ofta värre på natten – även om detta fenomen inte är unikt för DSDP.

Kliniska tecken

Kardinaltecknet är frånvarande fotledsreflexer (tabell 3). Utan detta är det svårt att ställa diagnosen DSDP. Förlust av knäreflexer förekommer i ungefär två tredjedelar av fallen, men förlust av alla reflexer i övre extremiteterna förekommer endast hos en fjärdedel av patienterna med DSDP. Muskelsvagheten är vanligtvis lindrig och begränsad till fötterna, främst i utbredningen av den gemensamma peroneusnerven och påverkar tydligare extensor hallucis longus och extensor digitorum brevis jämfört med dorsalflexion och eversion. Proximal bensvaghet kan ses, men detta, tillsammans med förekomsten av betydande svaghet i de övre extremiteterna, bör göra en misstänksam mot en alternativ diagnos och först när lämpliga undersökningar är negativa kan en diagnos av DSDP ställas i dessa fall.

Sensoriska störningar är mycket vanliga. Vibrationskänsla vid tårna är vanligast påverkad. Pin prick-, temperatur- och lätt känselförnimmelse går förlorad i en strump- eller strumpfördelning, och om det finns känselförlust i övre extremiteterna i en handskfördelning, måste nivån av nedsättning i benen ha nått upp till mitten av låret. Om så inte är fallet ska man leta efter en annan förklaring till känselbortfallet i de övre extremiteterna. Testning av djup smärtkänsla kan göras genom att utöva tryck över stortåns nagel med patellahammarens handtag. Varje känselförlust gör att den diabetiska foten löper risk för sårbildning. Utifrån den relativa förlusten av sensoriska modaliteter kan man godtyckligt dela in neuropatin i ”stor fibertyp” (dominerande förlust av vibrationer, lätt beröring och känsel för ledposition) och ”liten fibertyp” (dominerande förlust av smärta och temperatur), men dessa undergrupper är ovanliga och representerar båda ändarna av kontinuumet av DSDP.

I svårare fall kan känselförlusten sträcka sig till att involvera bålen, och drabbar initialt den främre bröst- och bukväggen i en ”bröstplatta”-fördelning, och kan sträcka sig lateralt runt bålen.

Kliniskt signifikant symtomatisk autonom neuropati är relativt ovanlig, men specifika autonoma funktionstester sägs visa en abnormitet hos 97 % av patienterna med DSDP. Om det finns en framträdande autonom neuropati men endast en mycket mild DSDP eller ingen distal polyneuropati hos en patient med diabetes, tänk på en annan orsak till den autonoma störningen.

Vad bör övervägas vid en differentialdiagnos?

Även om diabetes är ett vanligt tillstånd finns det en möjlighet att det kan finnas en annan orsak till den distala neuropatin. God anamnesupptagning (alkohol, familjehistoria av neuropati, läkemedelshistoria etc.) och några grundläggande blodprover (tabell 4) bör räcka för att säkra diagnosen DSDP.

Vilka atypiska drag skulle kunna tyda på en alternativ eller ytterligare neuropati?

1. Svår autonom neuropati med mild DSDP: Man måste ta hänsyn till amyloid neuropati som kan ge en neuropati med små fibrer med spontana smärtor, men där autonoma drag är framträdande. De kliniska dragen hos familjär och icke-familiär amyloidos kommer att vara mycket lika

2. Snabbt progressiv motorisk komponent: När det finns en framträdande svaghet måste man överväga möjligheten av en överlagrad kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati (CIDP). Det finns vissa belägg för att CIDP kan vara vanligare hos patienter med diabetes än i den allmänna befolkningen. Nervledningsstudier kan vara till hjälp. CSF-protein kommer att vara förhöjt i både CIDP och DSPD, men närvaron av oligoklonala band skulle peka på CIDP.

Smärtsamma DSDP-varianter

Och även om det inte är klart om något av de två syndromen som beskrivs nedan är distinkta entiteter eller om de helt enkelt är en del av spektrumet av smärtsam DSDP, är det värdefullt att vara medveten om att de finns.

Insulinneurit

En svår smärtsam sensorisk neuropati kan ses i samband med skärpning av glukoskontrollen. Detta kan ses när man försöker förbättra glukoskontrollen hos en patient som redan är etablerad på insulin, eller hos patienter som börjar få insulin för första gången. Smärtan är ofta svår att kontrollera, och liksom vid andra smärtsamma diabetiska neuropathisyndrom är den värre på natten. Kliniska tecken är inte sällan minimala eller till och med frånvarande. Nervledningsstudier kan vara normala.

Under en period på upp till 12 månader är återhämtning vanlig.

Akut smärtsam neuropati med allvarlig viktnedgång

Originellt benämnt ”diabetisk neuropatisk kachexi”, förekommer detta ovanliga tillstånd främst hos manliga patienter med dåligt kontrollerad typ 1-diabetes. Kvinnor som försöker kontrollera sin diabetes genom att inte äta och blir anorektiska utvecklar också en liknande smärtsam neuropati. Utpräglad viktnedgång är det viktigaste kännetecknet. Den distala smärtan i de nedre extremiteterna är svår, med brännande och stramhet i fötterna. Depression är inte ovanligt.

Viktnedgången är dramatisk, och när kroppsvikten stabiliseras – vanligen efter en period av förbättrad glukoskontroll med insulin – börjar smärtan avta. Det kan ta upp till 12 månader innan en förbättring sker och ytterligare 1-2 år innan kroppsvikten återgår till det normala och smärtan avtar helt.

Sammanfattning

Utveckling av DSDP är vanligare med långvarig diabetes, att vara man och lång. Den är vanligtvis, om än inte undantagslöst, associerad med retinopati och/eller nefropati. Hos en patient med DM som har utvecklat symtom och tecken på en distal polyneuropati bör man kontrollera de blodprover som anges i tabell 4, och om alla dessa är normala är diagnosen DSDP säker. Nervledningsstudier tillför lite.

Om det finns atypiska kliniska drag krävs ytterligare undersökningar, inklusive nervledningsstudier, och man kan också överväga en biopsi av en nerv (och muskel) (tabell 5).

Etiologi

Det är fortfarande en bit kvar innan man kan sätta ihop en enhetlig hypotes för patogenesen för DSDP. Från experimentell diabetisk neuropati har man funnit ett brett spektrum av metaboliska förändringar där vissa faktorer är sammankopplade (tabell 6). Det faktum att ingen av dessa metaboliska störningar har reproducerat de patologiska förändringar som ses vid DSDP hos människa har främjat sökandet efter en vaskulär etiologi.

Många frågor förblir obesvarade, särskilt de som rör hur metabola förändringar i nerverna hos en diabetespatient kan predisponera dem för vaskulära skador. När vi är närmare svaret kan sökandet efter mer specifika effektiva behandlingar börja.

Behandling

Strikta glukoskontroller från och med diagnosen av DM är den viktigaste aspekten av behandlingen. Detta har tydligt visats för typ I DM där strikt glykemisk kontroll minskar risken för att utveckla DSDP med 69 % efter fem år. Samma sak har ännu inte visats för typ 2-diabetes, men man kan misstänka liknande resultat. När DSDP väl har konstaterats är den oåterkallelig och långsamt progressiv. I detta skede ger strikt glukoskontroll ingen kliniskt signifikant förbättring ur patientens perspektiv, trots blygsam förbättring av vibrationströskel och nervledningsstudier.

Från de forskningsstudier som identifierade metabola avvikelser har en rad olika potentiella behandlingar undersökts – till exempel aldosreduktas-hämmare, myoinositoltillskott, α-liponsyra och administrering av nervtillväxtfaktor – men ingen av dem har haft tillräcklig effekt på DSDP för att godkännas som en specifik långtidsbehandling. Transplantation av bukspottkörteln är till verklig nytta endast för dem som har avancerad njursvikt och skulle kunna genomgå en kombinerad njur- och bukspottkörteltransplantation, trots studier som har visat att transplantation av bukspottkörteln kan hejda utvecklingen av DSDP.

Behandlingen av smärta i samband med DSDP har fått avsevärd uppmärksamhet under det senaste decenniet, men detta utgör fortfarande en av de svåraste aspekterna av hanteringen, eftersom det inte finns någon enda effektiv behandling. Listan över godkända läkemedel blir allt längre men baseras ofta på bevis från kortsiktiga försök – till exempel intravenös α-liponsyra, som har beviljats licens för användning vid smärtsam DSDP i Tyskland, men inte i Storbritannien.

Med ett sådant utbud av tillgängliga läkemedel är det bästa sättet att närma sig smärtbehandlingen av smärta vid DSDP att ha en sekvens av läkemedel som är att föredra (ofta dikterad av personlig erfarenhet), och där det är möjligt hålla sig till monoterapi (tabell 7). Även om användningen av opiater ofta är illa sedd har de en roll när antidepressiva och antikonvulsiva medel har misslyckats eller endast gett en blygsam smärtkontroll. Tramadol (upp till 400 mg/dag) är den bästa opiaten att börja med, och under vissa omständigheter kan morfin behövas.

.