Vad varje läkare behöver veta:

”Eosinofili” avser ett ökat absolut antal eosinofiler i det perifera blodet. Både perifer eosinofili och vävnadseosinofili (infiltration av kroppsvävnaden med ett onormalt högt antal eosinofiler) kan förekomma som sekundära manifestationer av ett brett spektrum av allergiska, infektiösa och maligna tillstånd eller som en primär manifestation av ett hypereosinofilt syndrom.

De strikta definitionerna av eosinofili varierar något mellan olika laboratorier, men den mest allmänt accepterade gränsen är ett absolut antal eosinofiler som är större än 500 eosinofiler/mikroliter blod. Många experter stratifierar graden av eosinofili ytterligare enligt följande:

• Mild eosinofili: 500 till 1500 eosinofiler/μl

• Måttlig eosinofili: 1500 till 5000 eosinofiler/μl

• Svår eosinofili: En ytterligare term, ”hypereosinofili”, har använts för att hänvisa till ett absolut antal eosinofiler på mer än 1 500/mikrol, och omfattar därmed måttlig och allvarlig eosinofili. Däremot är termen ”hypereosinofilt syndrom” vanligen reserverad för hypereosinofili (i allmänhet allvarlig) som uppträder i avsaknad av en uppenbar underliggande process.

  Vilka egenskaper i presentationen kommer att vägleda mig mot möjliga orsaker och nästa behandlingssteg:

  Presentationens akuthet

  Och även om det inte är specifikt, så ses snabbt utvecklad eosinofili ofta i närvaro av en allergisk reaktion, en aggressiv infektion eller malignitet. Å andra sidan kan långvarig eosinofili ses vid kroniska infektioner, autoimmuna sjukdomar och indolenta maligniteter.

  Eosinofiliens allvarlighetsgrad

  Vissa sjukdomar (framför allt astma och binjureinsufficiens) uppvisar sällan mer än en lindrig eosinofili, och närvaron av allvarlig eosinofili gör detta mindre sannolikt. I övrigt är dock svårighetsgraden av eosinofili sällan till hjälp för att skilja mellan dess möjliga orsaker.

  Associerade symtom

  Prurit är ett vanligt fynd hos många patienter med eosinofili och kan tyda på förekomsten av en allergisk process, en parasitinfektion eller en hematologisk malignitet. Vissa dermatologiska fynd, särskilt urtikaria (vällingar), är också vanliga hos patienter med eosinofili och prurit.

  Prominenta konstitutionella symtom som trötthet, feber, nattliga svettningar eller viktminskning, även om de är ospecifika, kan åtfölja eosinofili på grund av kroniska infektioner (särskilt hiv och tarmparasiter), binjureinsufficiens, autoimmuna sjukdomar eller maligniteter.

  Dyspné eller väsande andning kan tyda på förekomst av astma, allergisk bronkopulmonell aspergillos (ABPA) eller Churg-Strauss-syndromet. Dyspné utan framträdande väsande andning kan förekomma vid en teroembolisk lungemboli.

  Diarré eller buksmärta kan förekomma vid flera syndrom som är associerade med eosinofili, särskilt parasitinfektioner.

  Arthralgi, myalgi, ledinflammation, Raynauds fenomen, Sicca-syndromet eller ett malartat hudutslag kan indikera förekomsten av underliggande autoimmun sjukdom.

  Fysisk undersökning

  Tecken som kan hjälpa till att vägleda utredning och behandling är bland annat:

  • Orthostatiska förändringar i vitala tecken (binjurebarksinsufficiens)

  • Frysningar (astma, ABPA, Churg-Strauss-syndrom)

  • Ömhet i buken (helminthiska infektioner)

  • Hepatosplenomegali, lymfadenopati (hematologisk malignitet, kroniska infektioner)

  • Förminskad perifer puls (tromboangiitis obliterans, ateroembolisk njursjukdom)

  • Inflammerade leder (reumatologisk sjukdom)

  • Dermatografi (allergisk reaktion, primär mastocytos)

  • Fotfall, eller andra tecken på mononeuritis multiplex (Churg-Strauss syndrom)

  Vilka laboratorieundersökningar bör du beställa för att hjälpa till att ställa diagnosen och hur ska du tolka resultaten?

  Laboratorieundersökningar som krävs:

  • Full kemipanel

  – Hyponatremi kan tyda på binjureinsufficiens eller volymkontraktion på grund av diarré. Hyperkalemi kan tyda på binjureinsufficiens.- Metabolisk acidos utan anjongap kan tyda på binjureinsufficiens.- Nedsatt njurfunktion är ospecifik, men kan ses vid akut interstitiell nefrit.

  • Leverfunktionstest

  • Komplett blodstatus med manuellt utstryk/differentiell

  – Förhöjning av andra typer av vita blodkroppar kan indikera infektion eller malignitet.- Anemi, även om den är ospecifik, kan tyda på kronisk sjukdom, järnbrist från en malignitet eller infiltrerande parasit, hemolys eller benmärgsinfiltration eller -svikt relaterad till en underliggande malignitet.- Trombocytopeni kan åtfölja autoimmuna sjukdomar, infektion eller malignitet.- Trombocytos kan vara reaktiv till en infektion eller autoimmun sjukdom, eller kan uppstå i samband med en malignitet eller myeloproliferativ sjukdom.

  • Urinalys för förekomst av eosinofiler, vilket kan tyda på akut interstitiell nefrit

  Att ytterligare laboratorietester bör bero på de kliniska omständigheterna och kan inkludera:

  • Allergisk:

  – Immunglobulinsubklasser (särskilt immunoglobulin E ).- Tryptas.

  • Infektiöst:

  – HIV-serologi +/- virusbelastning. Serologi för humant T-lymhotropiskt virus (HTLV) typ I och II.- Avföringsundersökning för ägg och parasiter.- Serologi för strongyloides, Toxocara canis, Trichinella, Schistosoma, Echinococcus.- Serologi för koccidiomykos, Histoplasma eller Aspergillus.- Hudtest för reaktivitet mot Aspergillus-antigen.- Det bör noteras att galaktomannan, som är ganska känsligt för diagnos av invasiva aspergillusinfektioner, inte är till hjälp vid diagnos av ABPA.

  • Malignt:

  – Perifer flödescytometri för leukemi- eller lymfommarkörer.

– Perifer flödescytometri för leukemi- eller lymfommarkörer. Laktatdehydrogenas (LDH) (ospecifikt, men kan indikera ökad cellomsättning).- Benmärgsundersökning för flödescytometri och cytogenetik.

• Autoimmuna:

– Antinukleära antikroppar.- Som beskrivs närmare nedan är dock reumatologisk sjukdom en sällsynt orsak till eosinofili, så testning för vanligare sjukdomar som reumatoid artrit eller systemisk skleros är vanligen inte indicerad, och om den är positiv är den sannolikt tillfällig.

Vilka tillstånd kan ligga till grund för eosinofili:

Allergiska sjukdomar

• Atopisk dermatit

• Rhinit-syndrom (manifesteras oftast som nasal eosinofili):

– Näs-polypos +/- astma eller aspirin-känslighet. Nonallergisk rinit med eosinofilsyndrom (NARES)

• Läkemedelsrelaterad eosinofili

Infektionssjukdomar

• Retrovirus:

– HIV.- HTLV-I och -II.

• Parasiter:

– Helminter: (hakmask, Strongyloides, cysticercos, Echinococcus, gnathostomiasis).- Filariasis (Loa loa, onchocerciasis, mansonelliasis).- Flukes (schistosomiasis, Clonorchis, paragonimiasis).- Protozoer: Dientamoeba fragilis, Isospora belli (de flesta andra protozoer orsakar inte eosinofili)

• Svampar (svampar): Dientamoeba fragilis, Isospora belli (de flesta andra protozoer orsakar inte eosinofili)

  – ABPA- Koccidiomykos (primär eller spridd)

  Neoplastiska sjukdomar

  • Primär:

  – Hypereosinofila syndrom.- Mastocytos.- Akut eosinofil leukemi (FAB M4Eo).

  • Sekundärt:

  – Akut lymfatisk leukemi med B-celler som föregångare (vanligen med t).- Akut lymfatisk leukemi med T-celler som föregångare (vanligen med t).- Hodgkinlymfom.- Non-Hodgkin lymfom.- Sezarys syndrom.- Solida tumörer (sällan förekommande).

  Autoimmun/reumatisk sjukdom

  • Eosinofili-myalgisyndrom (förknippat med kontaminerad L-.tryptofan)

  • Toxiskt oljesyndrom (i samband med intag av denaturerad rapsolja)

  • Idiopatisk eosinofil synovit

  • Andra sjukdomar (ses sällan): Reumatoid artrit, dermatomyosit, systemisk skleros, Sjögrens syndrom

  Vaskulit

  • Churg-Strauss syndrom

  • Tromboangiitis obliterans (Buerger’s disease )

  • Granulomatos med polyangiit (tidigare Wegeners granulomatos )

  Primär immunbrist

  • Hyper-IgE-syndrom (Jobs syndrom)

  • Kombinerad immunbrist med hypereosinofili (Omenns syndrom).

  Njurinsufficiens

  Ateroembolisk sjukdom

  När du behöver mer aggressiva tester:

  Ett snabbt ökande antal eosinofiler eller uppenbara konstitutionella symtom kan tyda på förekomsten av en aggressiv neoplastisk process, medan hemodynamisk instabilitet eller tecken på anafylaxi kan tyda på en utvecklad allvarlig allergisk reaktion. Å andra sidan kan långvarig eosinofili, särskilt om den åtföljs av några av de tecken eller symtom som beskrivs ovan, fortfarande kräva mer invasiva eller aggressiva tester, om orsaken till eosinofilin är oklar efter en grundläggande utredning.

  Några av dessa tester kan omfatta:

  • Benskärlsbiopsi eller lymfkörtelbiopsi

  – För att leta efter tecken på eosinofili i vävnaden eller mastcellsinvasion, vilket kan ses vid hypereosinofila syndrom eller mastocytos.

  Muskel-, hud- eller annan organbiopsi

  – För att leta efter tecken på eosinofili i vävnaden eller mastcellsinvasion, vilket kan ses vid hypereosinofila syndrom eller mastocytos.

  Bronkoskopi med lavage +/- transbronkiell biopsi

  – För att leta efter eosinofiler, aspergillus eller granulmoas som kan tyda på Churg-Strauss eller granulomatos med polyangiit.

  Vilka avbildningsstudier (om några) kommer att vara till hjälp?

  Det finns inga avbildningsstudier som är universellt tillämpliga på alla fall av eosinofili. Lokaliserande tecken och symtom kan föreslå lämplig bilddiagnostik för att hjälpa till att karakterisera källan till en infektion eller malignitet.

  Vilka behandlingar bör du inleda omedelbart och under vilka omständigheter – även om grundorsaken är oidentifierad?

  Passande terapi kommer nästan alltid att bero på identifiering av den underliggande orsaken till eosinofili.

  Patienter som uppvisar svullnad i läpp eller tunga, larynxödem eller akut bronkospasm eller tecken på hemodynamisk kollaps som tyder på en akut anafylaktisk reaktion bör behandlas med steroider och/eller adrenalin, beroende på vad som är lämpligt.

  Patienter med underliggande infektioner eller maligniteter bör remitteras till lämpliga subspecialister för ytterligare diagnostisk utredning och för behandling när diagnosen väl har ställts. Patienter med binjureinsufficiens kräver vanligtvis ersättningsbehandling med kortikosteroider.

  Vilka andra behandlingar är till hjälp för att minska komplikationer?

  Patienter med allvarlig prurit bör behandlas symtomatiskt med topiska fuktgivande krämer eller lotioner och antihistaminer, antingen av första generationen (difenhydramin eller hydroxyzin) eller av andra generationen (loratidin, fexofenadin eller cetirizin).

  Vad ska du berätta för patienten och familjen om prognos?

  Som med behandlingen beror prognosen på den underliggande orsaken till eosinofilin.

  ”Vad händer om”-scenarier.

  Då eosinofilin har en bred differentialdiagnos, finns det många potentiella beslutspunkter i dess utredning och behandling. Den viktigaste av dessa är identifiering av omedelbart livshotande tillstånd (särskilt anafylaxi) och sådana som, även om de inte är akuta, kräver snabb och beslutsam utredning.

  Den sistnämnda gruppen innefattar fulminant binjurebarksinsufficiens, aggressiva hematologiska maligniteter och vaskuliterna (Churg-Strauss och granulomatos med polyangiit), som kan ha ett aggressivt förlopp om de inte behandlas omgående. En omfattande inledande undersökning som den som beskrivs ovan kommer att hjälpa till att fastställa vilka subspecialister som kommer att vara till störst hjälp vid identifiering och behandling av dessa tillstånd.

  Patofysiologi

  Eosinofiler är terminalt differentierade medlemmar av granulocytlinjen. De härstammar från samma gemensamma myeloida progenitor som ger upphov till andra hematopoetiska celler som mognar i benmärgen, inklusive erytrocyter, trombocyter, neutrofiler och monocyter. De delar en mer differentierad gemensam progenitor med basofiler. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), interleukin (IL)-3 och IL-5 är alla viktiga för eosinofils utveckling, där IL-5 spelar en särskilt viktig roll vid differentiering och aktivering. När eosinofiler väl har differentierats migrerar de från benmärgen till de perifera vävnaderna, främst tarmen, där de stannar tills de senareläggs eller aktiveras; förekomsten av eosinofiler i det perifera blodet är därför ovanlig i avsaknad av stimulerande faktorer.

  För det mesta är eosinofiler syntetiskt inaktiva och agerar huvudsakligen genom degranulering och frisättning av förinlagrade mediatorer. Vissa av dessa, t.ex. major basic protein (MBP), eosinofil kationiskt protein och eosinofilderiverat neurotoxin, är direkt cytotoxiska mot parasiterna, medan andra (leukotriener och prostaglandiner) inducerar lokala förändringar, t.ex. vasodilatation och ökad kärlpermeabilitet, som bidrar till utvecklingen av ett mer robust immunsvar.

  Den vanligaste och bäst förstådda mekanismen för fysiologisk eosinofilaktivering sker genom den T-hjälper (Th) 2-medierade vägen, som är viktig vid både allergiska och atopiska reaktioner och som svar på helminthiska infektioner. I denna väg leder den antigena stimuleringen av Th2-celler till produktion av specifika cyokiner och kemokiner, särskilt IL-5. Dessa produkter leder till att befintliga eosinofiler rekryteras till platsen för Th2-aktivering och får dem att frigöra sitt cellinnehåll, samtidigt som de stimulerar produktionen av nya eosinofiler i benmärgen. Samtidigt leder Th2-svaret också till rekrytering av mastceller och produktion av IgE.

  Omvänt förekommer vissa orsaker till både perifer eosinofili och vävnadseosinofili (framför allt esofagit och vissa former av pulmonell eosinofili) utan framträdande IgE-produktion eller mastcellsaktivering, vilket ger belägg för att det finns parallella mekanismer för eosinofilaktivering som är oberoende av Th2-systemet.

  Patogenesen för de hypereosinofila syndromen (HES) och andra klonala sjukdomar hos eosinofiler skiljer sig från dessa fysiologiska mekanismer. Den bäst förstådda vägen utvecklas inom ramen för den vanligaste genetiska avvikelsen som ligger till grund för de hypereosinofila syndromen, där en interstitiell deletion av kromosom 4q12 leder till bildandet av fusionsgenprodukten FIP1L1-PDGFRα, ett konstitutivt aktiverat tyrosinkinas som driver produktionen av terminalt differentierade eosinofiler.

  Svaret hos denna undergrupp av HES på tyrosinkinashämmare som imatinib stöder hypotesen att denna mutation sannolikt är orsakande, även om vissa HES utan mutationen också reagerar på läkemedlet, vilket innebär att andra tyrosinkinaser är inblandade i sjukdomens patogenes. Ett antal andra genetiska avvikelser har observerats hos HES-patienter som saknar 4q12-deletioner, inklusive mutationer i bindningspartners till PDGFRα och PDGFRβ, omarrangemang av FGFR1 och samma V617F-punktmutation i JAK2 som ofta återfinns i de klassiska bcr-abl-negativa myeloproliferativa sjukdomarna. Den patogena betydelsen av många av dessa avvikelser är ännu inte helt klarlagd.

  Vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera eosinofili?

  Detta diskuteras ovan.

  Vilka andra kompletterande laboratorieundersökningar kan beställas?

  Detta diskuteras ovan.

  Vad är bevisen?

  Cools, J, DeAngelo, DJ, Gotlib, J. ”A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genees as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome”. N Engl J Med. vol. 348. 2003. pp. 1201

  Golkar, L, Bernhard, JD. ”Mastocytos”. Lancet. vol. 349. 1997. pp. 1379

  Gotlib, J, Cools, J, Malone, JM. ”The FIP1L1-PDGFRalpha fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia: implications for diagnosis, classification, and management”. Blood. vol. 103. 2004. 2879

  Kargili, A, Bavbek, N, Kaya, A. ”Eosinophilia in rheumatologic diseases; a prospective study of 1000 cases”. Rheumatol Int. vol. 24. 2004. pp. 321

  Kaufman, LD, Krupp, LB. ”Eosinofili-myalgisyndrom, toxisk-oljesyndrom och diffus fasciit med eosinofili”. Curr Opin Rheumatol. vol. 7. 1995. pp. 560

  Löffler, H, Gassmann, W, Haferlach, T. ”AML M1 och M2 med eosinofili och AML M4Eo: diagnostiska och kliniska aspekter”. Leuk Lymphoma. vol. 18 Suppl 1. 1995. pp. 61

  Paganelli, R, Scala, E, Mazzone, AM. ”Th2-type cytokines, hypereosinophilia, and interleukin-5 in HIV disease”. Allergy. vol. 52. 1997. pp. 110

  Simon, HU, Rothenberg, ME, Bochner, BS. ”Refining the definition of hypereosinophilic syndrome”. J Allergy Clin Immunol. vol. 126. 2010. 45

  Weller, PF. ”Eosinofilernas immunobiologi”. N Engl J Med.

  Weller, PF, Bubley, FJ. ”Det idiopatiska hypereosinofila syndromet”. Blood. vol. 83. 1994. pp. 2759