Introduktion
Smärtans svårighetsgrad påverkas av flera faktorer, bland annat skadans storlek och känslomässiga och miljömässiga faktorer, och farmakologisk behandling, interventionstekniker och beteendeterapier finns tillgängliga för smärtbehandling.1 Orala farmakologiska medel har varit det främsta alternativet, och användningen av läkemedel har ökat exponentiellt. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) har i allmänhet varit effektiva för smärta i rörelseapparaten.2,3 För smärtkontroll skulle ett tidigare upptag av ibuprofen kunna leda till en tidig smärtlindring med en liknande biverkningsprofil som den som uppstår vid ett senare upptag.4,5
Ibuprofen är ett av de vanligaste NSAID:erna och en potent hämmare av prostaglandinsyntesen (PG) som kan hantera olika typer av smärta och som har antiinflammatorisk aktivitet.6,7 S+-enantiomeren har majoriteten av den farmakologiska aktiviteten hos ibuprofen och hämmar på liknande sätt COX1- och COX2-aktiviteten.6 Efter oral administrering är den absoluta biotillgängligheten hos ibuprofen nästan fullständig; därefter genomgår ibuprofen enantiomerisk inversion och hepatisk oxidativ metabolism via CYP 2C9. Slutligen utsöndras det i form av en glukuronidkonjugatmetabolit via urinen.6,8 Farmakokinetiska egenskaper, t.ex. absorptionshastighet, hos ibuprofen rapporteras vara olika beroende på formulering, medan den skenbara biotillgängligheten är likvärdig mellan doseringsformerna.9,10 Snabbare, högre maximala plasmakoncentrationer har observerats i snabbverkande formuleringar än i standardformuleringar.4 Behandlingseffektiviteten av COX2-hämning beroende på ibuprofenformuleringen och farmakokinetiken hos olika formuleringar har dock inte tidigare fastställts.
I denna kliniska studie utvärderades de farmakokinetiska och farmakodynamiska profilerna hos tre ibuprofenformuleringar vid en dos på 200 mg, den vanliga föreskrivna dosen för en smärtstillande effekt, och de farmakodynamiska effekterna jämfördes baserat på tid-COX-hämmningsrelationer.11
Material och metoder
Studiepopulation och design
Denna kliniska studie var en randomiserad, öppen, öppen, enkeldos, tre behandlingar, sex sekvenser crossover-studie som utfördes på 36 friska sydkoreanska frivilliga män (ålder 19-50 år). Deltagarna rekryterades enligt följande inklusionskriterier: kroppsmasseindex på 18,5-27 kg/m2, vikt ≥50 kg, avsaknad av kliniskt signifikant sjukdomshistoria, fynd vid fysisk undersökning, avläsningar av 12-ledarelektrokardiogram eller resultat av kliniska laboratorietester, inklusive hematologi, serumkemi, infektionsserologi och urinanalys. Syftet och innehållet förklarades fullständigt, och skriftligt informerat samtycke inhämtades. Den institutionella granskningsnämnden vid Dong-A University Hospital godkände denna studie, som genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen och koreansk god klinisk praxis.
De 36 deltagarna tilldelades slumpmässigt en av sex sekvenser av de tre behandlingarna. Deltagarna fick en oral engångsdos på 200 mg ibuprofen under varje behandlingsperiod av Carol-F tabletten (ibuprofen arginin), Advil Liqui-Gels® (solubiliserad ibuprofenkapsel) eller Brufen tabletten (ibuprofen). Deltagarna fick studieläkemedlen tillsammans med 150 mL vatten efter en nattfasta på 10 timmar och skrevs ut 24 timmar efter behandlingen. Ett tvättintervall på 7 dagar krävdes från den sista dosen i den föregående behandlingsperioden.
Farmakokinetisk och farmakodynamisk bedömning
Blodprover för farmakokinetisk utvärdering togs före dosering (0 timme) och 0.17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,5, 0,58, 0,67, 0,75, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 och 16 timmar efter administrering av studieläkemedel i varje period. Vid tidpunkterna för farmakokinetisk utvärdering togs 6 ml blod i ett natriumheparinrör och centrifugerades vid 3 000 rpm i 10 minuter vid 4 °C. Separerade plasmaprover frystes och förvarades vid -70 °C fram till analysen. Farmakokinetiska prover analyserades med hjälp av positiv-jon vätskekromatografi tandem masspektrometri (LC-MS/MS) (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Sydkorea).
För farmakodynamisk utvärdering av PGE2 togs blodprover vid 0, 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 och 16 timmar. Blodet (10 mL) förvarades i rör med K2-etylendiamintetraättiksyra och förvarades i en 36°C inkubator efter behandling med 10 ng/mL lipopolysackarid (LPS) i 24 timmar. Plasma separerades genom centrifugering vid 3 000 rpm i 10 minuter vid 4 °C. Den separerade plasman frystes in vid -70 °C tills PGE2 utvärderas. PGE2-nivån i plasma bestämdes med hjälp av en enzymimmunoassay (EIA; Department of Pharmacology, Dong-A University College of Medicine).
Bioanalytiska metoder
Plasmakoncentrationen av ibuprofen uppskattades med hjälp av positivjon-LC (Agilent 1200-serien; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) och LC-MS/MS (Agilent 6410 trippel-quadrupol-LC/MS-system). Plasmaproverna blandades med metanol i närvaro av en intern standard (ibuprofen-d3). Kromatografi utfördes vid 45 °C på en Unison UK-C8-kolonn (75×2 mm, 3 μm) med rörlig fas A (0,1 % ättiksyra i 1 mM ammoniumacetat) och rörlig fas B (metanol). Flödeshastigheten var 0,3 mL/min. Kalibreringskurvorna var linjära inom intervallet 0,1-60 μg/mL. Variationskoefficienter för intra- och interanalysens noggrannhet och precision var mindre än 10 %.
PGE2 syntetiseras och frisätts i det extracellulära rummet när cellerna aktiveras eller exogent fritt arakidonat tillförs. PGE2 omvandlas snabbt till en inaktiv metabolit (13,14-dihydro-15-keto PGE2) genom PG15-dehydrogenasvägen. COX2-aktiviteten (PGE2-nivån) i plasma bestämdes med hjälp av kommersiellt tillgängliga EIA-kits (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA). Både prover och standarder analyserades parallellt. Detektionsgränsen för kvantifiering av PGE2 var 15 pg/mL. Reaktionslösningen bestod av 50 μl plasmaprov från människa per brunn med 50 μl EIA, PGE2 AChE-tracer och monoklonal PGE2-antikropp. Denna analys utvecklas vanligtvis på 1,5 timmar och mäts i en spektrofotometer i en 96-brunnsplatta vid 405 nm (SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, USA).
Farmakokinetisk och farmakodynamisk analys
Farmakokinetiska parametrar för ibuprofen beräknades med hjälp av den icke-kompartimentella analysen i WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, USA). Tiden till den högsta observerade koncentrationen i plasma (Tmax) och den högsta observerade plasmakoncentrationen (Cmax) erhölls direkt från plasmakoncentrationstidsprofilerna. Arean under plasmakoncentrationstidskurvan (AUC0-t) efter administrering av studieläkemedlet beräknades med hjälp av den linjära upp- och log-down-trapezoidala metoden. Den terminala elimineringshalveringstiden (t½) uppskattades som ln (2)/λz, och elimineringshastighetskonstanten (λz) var lutningen av den terminala loglinjära fasen.
För den farmakodynamiska bedömningen betraktades COX2-hämningen som den procentuella förändringen från utgångsvärdet (pre-dos) i LPS-inducerat PGE2 vid varje tidpunkt. Den tidsviktade genomsnittliga hämmningen (WAI) för PGE2 beräknades från AUC (AUC0-8) på den linjära trapezoidmetoden upp till 8 timmar efter individuell ibuprofenadministrering. Det observerade Tmax bedömdes utifrån tidsförloppet för PGE2-hämning.
Statistisk analys
SPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA) användes för statistiska analyser. Med hjälp av en blandad effektmodell utfördes variansanalys för att jämföra 90 % konfidensintervallerna (CIs) för de geometriska medelförhållandena för de farmakokinetiska värdena AUC0-t och Cmax. För att bedöma behandlingseffekten utvärderades också skillnaderna i WAI för PGE2 baserat på 90 % CI mellan behandlingarna. I modellen med blandade effekter betraktades sekvensen, perioden och behandlingen som fasta effekter, och ämnet inbäddat i en sekvens användes som en slumpmässig effekt. Tmax-värdena för plasmakoncentrationen av ibuprofen och hämning av PGE2-syntesen jämfördes med hjälp av Mann-Whitney U-testet, som följdes av Bonferroni-korrigering. Om P-värdet var mindre än 0,025 ansågs Tmax-värdet vara signifikant annorlunda mellan två behandlingar.
Resultat
Demografiska egenskaper
Av de 37 friska manliga försökspersoner som rekryterades fullföljde totalt 33 försökspersoner studien och ingick i den farmakokinetiska och farmakodynamiska utvärderingen. Med undantag för en försöksperson som drabbades av en biverkning före behandling startade sex försökspersoner varje behandling. En försöksperson i sekvens A och två i sekvens D drog sig dock ur studien. Medelvärden ± standardavvikelse (SD) för ålder, vikt, längd och kroppsmasseindex var 25±3 år, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm respektive 22,9±2,2 kg/m2. Det fanns inga signifikanta skillnader i de demografiska egenskaperna mellan sekvenserna.
Farmakokinetik
Farmakokinetiska profiler (Tmax, Cmax och AUC0-t) beskrivs i tabell 1 och figur 1. Median Tmax för ibuprofen arginin, solubiliserad ibuprofenkapsel och ibuprofen var 0,42, 0,5 respektive 1,25 timmar, och det fanns en signifikant skillnad mellan ibuprofen argininin och ibuprofen (P<0,001) och mellan solubiliserad ibuprofenkapsel och ibuprofen (P<0,001). Efter det orala intaget av 200 mg ibuprofen, när man utvärderade den systemiska exponeringen av solubiliserad ibuprofenkapsel och ibuprofen jämfört med ibuprofen arginin, var Cmax lägre i ibuprofen och AUC0-t var likvärdig. Vid elimineringsprocessen var t½ och skenbart clearance inte signifikant olika mellan de tre behandlingarna (P=0,813 respektive P=0,906).
  |
Tabell 1 Farmakokinetiska jämförelser av ibuprofen efter oral engångsadministrering av Carol-F (ibuprofen argininin), Advil Liqui-Gels® (kapsel med solubiliserad ibuprofen) eller Brufen (ibuprofen) i doser om 200 mg |
 |
Figur 1 Medelvärdet av plasmakoncentrations- och tidsprofiler (på logaritmisk skala) för ibuprofen efter engångsadministrering av Carol-F (ibuprofen argininin), Advil Liqui-Gels® (kapsel med solubiliserat ibuprofen) och Brufen (ibuprofen). |
Farmakodynamik
COX2-hämning, baserad på förändringar i den LPS-inducerade PGE2-nivån från baslinjen vid förbehandlingen, nådde en maximal nivå vid en median Tmax på 0,83, 2 och 0,67 timmar med ibuprofen argininin, solubiliserad ibuprofenkapsel respektive ibuprofen (figur 2). Ibuprofen arginin och ibuprofen hade snabbare COX2-hämmande effekter än solubiliserade ibuprofenkapslar (båda P=0,001). Den maximala hämmningen (Imax) och WAI av PGE2 efter tre ibuprofenformuleringar vid doser på 200 mg visas i tabell 2. De enskilda formuleringarna gav en liknande Imax för PGE2 efter en enda oral administrering av ibuprofen (200 mg). Omvänt påverkade formuleringarna WAI under de 8 timmarna efter behandlingen och minskade WAI i ibuprofen jämfört med de andra två formuleringarna (båda P=0,002) (figur 3). De genomsnittliga skillnaderna (90 % CI) mellan formuleringarna jämfört med ibuprofen arginin var följande: 0 (-3,1 % till 3,1 %) för solubiliserad ibuprofenkapsel och -6 % (-9,1 % till -2,8 %) för ibuprofen.
 |
Tabell 2 Farmakodynamiska profiler för COX2-hämning under 8 timmar efter en enda oral administrering av Carol-F (ibuprofen argininin), Advil Liqui-Gels (solubiliserad ibuprofenkapsel) eller Brufen (ibuprofen) hos friska manliga försökspersoner |
 |
Figur 2 Procentuell hämning av PGE2-produktionen från nivåerna före dosen (baslinjen) efter en enda oral administrering av 200 mg ibuprofen enligt olika formuleringar 8 timmar efter behandlingen (medelvärde ± standardfel). |
 |
Figur 3 Genomsnittlig tidsvägd genomsnittlig hämning av PGE2 per formuleringsgrupp. |
Säkerhet och tolerabilitet
Det fanns inga biverkningar relaterade till studieläkemedlen. Kliniskt betydelsefulla fynd vid fysisk undersökning, laboratorieavvikelser, vitala tecken och elektrokardiogramresultat rapporterades inte. Ingen av försökspersonerna avbröt studien på grund av biverkningar.
Diskussion
I denna korsvisa studie med sex sekvenser och tre behandlingar på friska försökspersoner utfördes en direkt jämförelse av hämning av PGE2-syntesen. Farmakodynamiska profiler påvisades som en mediator mellan farmakokinetiska egenskaper och klinisk effekt efter en engångsdos av tre ibuprofenformuleringar. Två formuleringar är snabbverkande, ibuprofen arginin och solubiliserad ibuprofenkapsel, och den andra var en tablett med standard ibuprofenformulering. En dos på 200 mg valdes baserat på beaktande av den vanliga kliniska initialdosen för behandling av smärta. En validerad metod som använder förändringar i PGE2-produktionen från nivån före dosen i LPS-stimulerat helblod valdes som index för COX2-enzymaktiviteter.12,13
Absorptionshastigheten och omfattningen beror på flera faktorer, bland annat administreringsväg, fysiologisk status, absorptionsstället och föreningarnas fysikalisk-kemiska egenskaper.14 Eftersom ibuprofen är en relativt svag syra med en pKa på 4,4 och vattenlösligheten under sura förhållanden är låg, kan upplösning och vattenlöslighet vara de viktigaste faktorerna som påverkar läkemedelsabsorptionen.5,15 För att förbättra vattenlösligheten och upplösningshastigheten är saltbildning en vanligt förekommande metod som inte ändrar den kemiska strukturen eller de biologiska egenskaperna.16 I en tidigare rapport hade den snabbupplösande ibuprofenformuleringen en snabbare absorption, vilket resulterade i en högre Cmax och kortare Tmax.15 Baserat på resultaten av vår kliniska studie var Cmax-värdena för ibuprofen arginin och solubiliserad ibuprofenkapsel 125,1 % respektive 119,1 % jämfört med standard ibuprofen efter oral administrering av en engångsdos på 200 mg. Dessutom var medianvärdet för Tmax för ibuprofen betydligt fördröjt jämfört med de andra formuleringarna. Omvänt hade de enskilda formuleringarna liten effekt på AUC0-t, och de 90 % CIs av de geometriska medelförhållandena mellan formuleringarna låg inom intervallet 0,8-1,25. När det gäller distribution och eliminering var distributionsvolymen och det skenbara clearance jämförbara mellan ibuprofenformuleringarna. Följaktligen ledde ändringen av formuleringarna till ibuprofen arginin eller en solubiliserad ibuprofenkapsel till en snabb absorptionsprocess, inklusive högre Cmax och tidigare Tmax, vilket sparade andra farmakokinetiska processer, såsom distribution eller eliminering.
Hämning av PGE2-syntesen med NSAID:er baserades på blockering av den COX-medierade omvandlingen av arachidonsyra till tromboxan och PG:er, vilket resulterade i antiinflammatoriska, analgetiska och antipyretiska effekter8. En analgetisk effekt rapporterades ha ett positivt samband med plasmakoncentrationen av NSAID, och mekanismen för COX2-hämning var tidsberoende och irreversibel, till skillnad från den omedelbara och kompetitivt reversibla hämmningen av COX1.17,18 I denna kliniska prövning genomfördes en direkt jämförelse av farmakodynamiska parametrar med hjälp av en ex vivo-analys av COX2-hämning. PGE2-produktion med LPS-stimulering undertrycktes mer effektivt i ibuprofen arginin och den solubiliserade ibuprofenkapseln än i standard ibuprofen. Den genomsnittliga hämmningen av COX2 var likartad mellan ibuprofen arginin och solubiliserade ibuprofenkapslar. Generellt sett var bättre eller snabbare smärtlindring för akut smärtbehandling möjlig i lösliga eller snabbt absorberade formuleringar, och fördröjningar i absorptionen eller minskning av läkemedelskoncentrationen kan leda till att behandlingen misslyckas4,18 . Den signifikanta skillnaden i COX2-hämmande aktiviteter hos olika NSAID representerade dock inte överlägsen klinisk effekt vid långtidsbehandling av smärta och inflammation vid reumatoid artrit när man jämförde diklofenak med celecoxib och diklofenak med etoricoxib.19-21
Från denna farmakokinetisk-farmakodynamiska studie gav snabbverkande ibuprofen argininin en kortare Tmax och en anmärkningsvärd hämning av PGE2-bildning. Även den solubiliserade ibuprofenkapseln hämmade PGE2 bättre än standard ibuprofen. Dessa resultat överensstämde med en tidigare rapport om att ibuprofenformuleringar med tidiga farmakokinetiska profiler uppnådde farmakodynamiska fördelar.4 Med tanke på att ibuprofens effekt på COX2 är tidsberoende och att det finns terapeutiska fördelar med NSAID med tidiga farmakokinetiska egenskaper, hade Tmax och Imax i tidsförloppet för COX2-hämning inte någon större inverkan på den kliniska effekten eller den terapeutiska slutpunkten. När det gäller kliniskt effektiv analgetisk aktivitet krävs dessutom inte fullständig PGE2-hämning. Om plasmakoncentrationen av ibuprofen når den lägsta nivå som krävs för att hämma COX2 för att uppnå en klinisk effekt, är smärtlindring möjlig i den tidiga fasen efter läkemedelsadministrationen, oavsett Tmax eller Imax.22,23
Och även om dessa resultat tydligt beskriver det farmakokinetisk-farmakodynamiska förhållandet mellan ibuprofen enligt olika formuleringar, fanns det vissa begränsningar i denna kliniska studie. Eftersom denna studie var en enskild studie med en relativt låg dos, med tanke på de sigmoidala koncentrationseffektkurvorna, observerades inte rutinmässigt fullständig eller fullskalig COX2-hämning.24 Eftersom denna studie utfördes på ett litet antal friska, unga, manliga frivilliga, kunde resultatet inte helt och hållet återspegla den kliniska patofysiologin för smärta eller inflammatorisk sjukdom. En direkt jämförelse mellan COX2-hämning och klinisk effekt, inklusive smärtlindring eller antiinflammatoriska biomarkörer, kommer att vara till hjälp för att förstå den mekanistiska processen för smärtkontroll och för att uppnå terapeutiska mål.
Slutsats
Dessa data indikerade att snabbverkande ibuprofenformuleringar verkar på absorptionsfasen och hämmar PGE2 hos friska personer. Baserat på den snabba absorptionen kunde de snabbverkande formuleringarna inducera en starkare och mer ihållande hämning av PGE2-syntesen. Sammantaget kan de farmakokinetiska och farmakodynamiska fördelarna med snabbverkande formuleringar anses gynnsamma för tidig, potent och mer hållbar terapeutisk framgång.
Acknowledgment
Denna studie sponsrades av Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Sydkorea.
Oppenläggning
Författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.
|
Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Behandling av kronisk smärta utan cancer. Lancet. 2011;377(9784):2226-2235. |
|||
|
Martin BI, Deyo RA, Mirza SK, et al. Utgifter och hälsotillstånd bland vuxna med rygg- och nackproblem. JAMA. 2008;299(6):656-664. |
|||
|
Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, van Tulder MW. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel vid ländryggssmärta. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD000396. |
|||
|
Moore RA, Derry S, Straube S, Ireson-Paine J, Wiffen PJ. Snabbare, högre, starkare? Bevis för formulering och effekt för ibuprofen vid akut smärta. Smärta. 2014;155(1):14-21. |
|||
|
Cattaneo D, Clementi E. Clinical pharmacokinetics of ibuprofen arginine. Curr Clin Pharmacol. 2010;5(4):239-245. |
|||
|
Davies NM. Klinisk farmakokinetik för ibuprofen: de första 30 åren. Clin Pharmacokinet. 1998;34(2):101-154. |
|||
|
McGettigan P, Henry D. Användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel som förhöjer den kardiovaskulära risken: en undersökning av försäljningen och listor över viktiga läkemedel i låg-, medel- och höginkomstländer. PLoS Med. 2013;10(2):e1001388. |
|||
|
Evans AM. Jämförande farmakologi för S(+)-ibuprofen och (RS)-ibuprofen. Clin Rheumatol. 2001;20 (Suppl 1):S9-S14. |
|||
|
Gillespie WR, DiSanto AR, Monovich RE, Albert KS. Relativ biotillgänglighet hos kommersiellt tillgängliga orala doseringsformer av ibuprofen hos människor. J Pharm Sci. 1982;71(9):1034-1038. |
|||
|
Mendes GD, Mendes FD, Domingues CC, et al. Jämförande biotillgänglighet av tre ibuprofenformuleringar hos friska frivilliga människor. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(6):309-318. |
|||
|
Awa K, Satoh H, Hori S, Sawada Y. Prediction of time-dependent interaction of aspirin with ibuprofen using a pharmacokinetic/pharmacodynamic model. J Clin Pharm Ther. 2012;37(4):469-474. |
|||
|
Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2000;40(10):1109-1120. |
|||
|
Brideau C, Kargman S, Liu S, et al. A human whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacy of cyclooxygenase inhibitors. Inflamm Res. 1996;45(2):68-74. |
|||
|
Martinez MN, Amidon GL. Ett mekanistiskt tillvägagångssätt för att förstå de faktorer som påverkar läkemedelsabsorptionen: en genomgång av grunderna. J Clin Pharmacol. 2002;42(6):620-643. |
|||
|
Schettler T, Paris S, Pellett M, Kidner S, Wilkinson D. Comparative pharmacokinetics of two fast-dissolving oral ibuprofen formulations and a regular-release ibuprofen tablet in healthy volunteers. Clin Drug Invest. 2001;21(1):73-78. |
|||
|
Lee T, Wang YW. Initiala saltscreeningförfaranden för tillverkning av ibuprofen. Drug Dev Ind Pharm. 2009;35(5):555-567. |
|||
|
Jamali F, Aghazadeh-Habashi A. Snabbt upplösande formuleringar för snabbt upptag under smärttillstånd: ibuprofen. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(2):55-63. |
|||
|
Hawkey CJ. COX-2-hämmare. Lancet. 1999;353(9149):307-314. |
|||
|
Schwartz JI, Dallob AL, Larson PJ, et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2008;48(6):745-754. |
|||
|
Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Kardiovaskulära resultat med etoricoxib och diklofenak hos patienter med osteoartrit och reumatoid artrit i Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL)-programmet: en randomiserad jämförelse. Lancet. 2006;368(9549):1771-1781. |
|||
|
Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomiserad dubbelblind jämförelse. Lancet. 1999;354(9196):2106-2111. |
|||
|
Fenner H. Differentiating among nonsteroidal antiinflammatory drugs by pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles. Semin Arthritis Rheum. 1997;26 (6 Suppl 1):28-33. |
|||
|
Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, et al. Karaktärisering av rofecoxib som en cyklooxygenas-2-isoformhämmare och påvisande av analgesi i tandvärksmodellen. Clin Pharmacol Ther. 1999;65(3):336-347. |
|||
|
Giagoudakis G, Markantonis SL. Samband mellan koncentrationerna av prostaglandiner och de icke-steroida antiinflammatoriska läkemedlen indometacin, diklofenak och ibuprofen. Farmakoterapi. 2005;25(1):18-25. |