Diskussion

Risken för att bli atopisk bland astmatiska barn var omvänt förknippad med antalet feberepisoder under de första 12 månaderna i livet. Resultaten tyder på att barn med astma kan grupperas i två kategorier enligt deras feberepisoder: 1) de som börjar väsnas under det första levnadsåret kommer att utveckla atopisk sensibilisering oberoende av antalet feberepisoder under det första levnadsåret, 2) de som börjar väsnas senare (efter det första levnadsåret) kommer att ha en risk att utveckla atopi som är omvänt relaterad till antalet feberepisoder under det första levnadsåret. Intressant nog är det inom hela astmagruppen endast den första kategorin som kännetecknas av fler feberepisoder under de första levnadsåren än kontrollerna. Det är dock svårt att säga om fler feberepisoder, som troligen beror på infektioner, utgör en oberoende riskfaktor för astma eller om de redan är de första tecknen på eller orsakas av astma.

På grund av tvärsnittsstudieutformningen bedömdes frekvensen av feberepisoder retrospektivt genom föräldrarnas rapportering och är därför utsatt för en viss grad av bias i minnet. Det är dock värt att notera att medelåldern i populationen var 6,07±2,78 år lägre än i andra liknande studier i litteraturen 17. Flera förväxlingsvariabler bör också beaktas i en sådan studie. I analysen av data inkluderades ålder, kön, antal syskon, rökning, husdjur, dagisbesök, familjehistoria av atopisk sjukdom, amning och avvänjning, vilket är de variabler som normalt anses vara de viktigaste. Andra relevanta faktorer kan dock ha inflytande.

Ett större antal feberepisoder hittades hos barn som började pipa under det första levnadsåret och den yngre åldern i grupp A verkade inte ha något inflytande. Faktum är att föräldrarnas minnesbias utesluts genom en bivariat korrelationsprocedur, som inte visade något samband mellan ålder och antal feberepisoder vare sig i hela populationen (Pearson: r2=0,00, p=0,6) eller i grupp A (Pearson: r2=0,00, p=0,3). Däremot kan en observationsbias inte uteslutas, eftersom föräldrar till sådana barn kan förväxla episoder med väsande andning med feberepisoder. Barn i grupp A rapporterade dock fler feberepisoder även under det andra levnadsåret än barn i grupp B (som började väsnas under det andra levnadsåret). Det är osannolikt att endast föräldrar i grupp A förväxlar feberepisoder med pipande episoder både under det första och det andra levnadsåret. Dessa observationer kan tyda på en verklig skillnad mellan grupperna. Eftersom astma i spädbarnsåldern kan utlösas av både infektioner och atopi finns det slutligen en risk för att tvärsnittsundersökningar visar ett omvänt förhållande mellan feberepisoder och atopisk sensibilisering på grund av heterogenitetsbias 19. Den uppenbara skyddseffekten av feber mot atopi kan alltså helt enkelt bero på att en astmagrupp kan bestå av olika väsande fenotyper. Studien visade dock ett omvänt samband mellan feberepisoder under det första levnadsåret endast hos barn som började väsnas efter det första levnadsåret, så feberepisoder verkar alltså inte utlösa astma. Dessutom finns det inget signifikant samband mellan feberepisoder och atopiska sensibiliseringar hos barn som började väsnas under det första levnadsåret, där en heterogenitetsbias främst kunde ha förväntats

Denna studie, även om den utfördes i en klinisk miljö, bekräftar de uppgifter som erhållits i en epidemiologisk miljö i Tyskland 17. I studien av von Mutius et al. 17 konstaterades att feberepisoder under de första 12 månaderna av livet var omvänt relaterade till senare atopisk sensibilisering i astmagruppen, men inte i kontrollgrupperna. Styrkan i detta samband var också av liknande storlek: (OR 0,30 för minst fem feberepisoder i den aktuella studien jämfört med 0,25 i studien av von Mutius et al. 17). I den aktuella studien hittades dock det omvända sambandet mellan feberepisoder och atopisk sensibilisering endast bland astmatiska barn som började väsnas efter det första levnadsåret. Dessutom förklarades sambandet till stor del av antalet feberepisoder som inträffade under de första 12 månaderna i livet, men inte av de som inträffade under det andra levnadsåret.

Hur kan feber skydda mot atopisk sensibilisering? Feber framkallas av både exogena pyrogener, som lipopolysackarid och pyrogena cytokiner, framför allt interleukin (IL)-1, IL-6 och tumörnekrosfaktor, som framkallar produktion av prostaglandin E2 i det preoptiska området: denna mediator stimulerar de neurala vägar som höjer kroppstemperaturen 20. Det är känt att en förhöjd kroppstemperatur förstärker både det inflammatoriska svaret och immunfunktionen. Temperaturhöjning tycks främst påverka fasen av igenkännande och sensibilisering eller aktivering av mononukleära leukocyter 21. Det har också visats att exponering av mononukleära celler i perifert blod för hypertermi på febernivå inducerar cellproliferation och ökar utsöndringen av IFN-γ 16, 22 även om det inte påverkar utsöndringen av IL-4 23. Dessa resultat tyder på att feber kan inducera ett T-helper (Th)-1-svar och kan fungera som ett fysiologiskt adjuvans 22. Dessutom är feber föremål för endogena hämmande processer via en rad olika specifika hämmande mekanismer, t.ex. IL-1-receptorantagonisten (IL-1 ra) 24. Man har nyligen funnit att IL-1 ra blockerar Th2- men inte Th1-klonproliferation in vitro och att den hos marsvinet minskar både bronkiell hyperreaktivitet och pulmonell eosinofili som induceras av exponering för allergener 25.

Varför skulle feber skydda mot utveckling av atopi endast barn som börjar väsnas efter det första levnadsåret? Det har nyligen visats att vissa barn med återkommande väsande andning under det första levnadsåret kan utveckla ett starkt, Th2-skevt immunförsvar 23: därför kan man anta att feberepisoder kan vara ineffektiva när det gäller att skydda barn med ett redan skevt Th2-immunförsvar. Detta kan också förklara att feberepisoder under det andra levnadsåret är ineffektiva när det gäller att minska atopi. Därför kan tidpunkten för feber också vara kritisk, och det är tänkbart att den kan inträffa tillräckligt tidigt för att kontrastera utvecklingen av immunhändelser som leder till atopisk sensibilisering.

Det har nyligen debatterats om huruvida infektioner som kan skydda mot atopi huvudsakligen är luftburna 26 eller orofaecala och livsmedelsburna 27. Det verkar osannolikt att luftvägsinfektioner, som kan vara skadliga för värden, skulle vara nödvändiga för den postnatala mognaden av ett balanserat immunsystem. Tvärtom tjänar feber till att gynna värden och förbättra överlevnaden 24. Det är ett fylogenetiskt gammalt värdrespons som finns hos fiskar och som bevarats, med alla metaboliska kostnader, hos de högre däggdjuren, inklusive människan. Inga systematiska uppgifter har erhållits om feberepisodernas etiologi hos patienterna, men man kan förvänta sig att de flesta av dem berodde på luftvägsinfektioner. Det är därför frestande att spekulera i att feber orsakad av luftvägsinfektioner kan minska risken för senare atopisk sensibilisering, åtminstone hos personer som är genetiskt predisponerade för astma. En skyddande effekt av luftvägsinfektioner skulle inte utesluta en liknande roll för feber orsakad av gastrointestinala infektioner.

För det sista har det tidigare föreslagits att både en minskad användning av aspirin 28 och en ökad användning av paracetamol 29 kan bidra till ökningen av atopiska sjukdomar. Däremot verkar den antroposofiska livsstilen, som också kännetecknas av en minskad användning av febernedsättande läkemedel, skydda mot atopi 30. En roll för febernedsättande läkemedel kan inte uteslutas i de associationer som observerats i denna studiepopulation.

Slutsatsen är att denna studie tyder på att feberepisoder tidigt i livet kan påverka den naturliga utvecklingen hos spädbarn som är predisponerade för astma och understryker behovet av att övervaka feberepisoder av alla slag och användningen av febernedsättande läkemedel i longitudinella studier som syftar till att prospektivt undersöka hygienhypotesen.