De hundratals miljoner T-celler som patrullerar våra blodströmmar och lymfkörtlar är experter på att känna igen sjuka kroppsceller och döda dem. Och även om idén avfärdades av de flesta forskare under de senaste 100 åren, är en handfull av dessa T-celler också benägna att känna igen och döda cancer.

Så, varför gör inte vårt immunförsvar det jobbet? Man vet alltid när man är förkyld eller har influensa, men cancer kommer utan att man ens snyftar. Varför krävs det vanligtvis ett test för att veta att vi har denna dödliga sjukdom?

Svaret på den frågan kom i en serie banbrytande upptäckter av hur cancer använder sig av knep för att stänga av, gömma sig för och överrumpla vårt immunförsvar. Cancern stänger av T-cellerna innan de får en chans att kalla på förstärkningar, föröka sig till en överväldigande klonarmé och göra sitt jobb. Men tänk om det fanns ett sätt att överväldiga cancern i stället, genom att överösa den med ett stort antal immunceller som kan känna igen och döda den?

Den grupp forskare som funderade på denna möjlighet kallades cancerimmunoterapeuter, och när Emily Whitehead dök upp på sjukhuset hade de redan ägnat flera decennier åt problemet.

Men innan de kunde hoppas på att göra den där klonarmén behövde de kamma igenom de hundratals miljoner cellerna i en patients immunsystem och identifiera den eller de två T-celler som råkade vara perfekt inställda på att känna igen patientens personliga cancer.

Inte förvånande var Mr Perfect svår att hitta. Faktum är att fram till 1980-talet var inte ens cancerimmunoterapeuter helt säkra på att Mr Perfect existerade.

Identifiera, extrahera, befrukta, odla, klona och sedan aktivera den perfekta T-cellen mot cancer – detta var till stor del ett arbete med försök och misstag, som utfördes med liten finansiering och liten förståelse för den överväldigande biologiska komplexiteten hos cancer eller immunsystemet. Vetenskapen var helt omöjligt ny; T-cellerna hade upptäckts först i slutet av 1960-talet.

Cancerimmunoterapeuterna famlade i årtionden, till åtlöje för forskarsamhället, oförmögna att bevisa sin teori om att immunförsvaret kunde hjälpas åt att känna igen och döda cancerceller, och i stort sett oförmögna att hjälpa riktiga cancerpatienter.

Under tiden hade en annan grupp cancerimmunoterapeuter börjat fundera på ett annat tillvägagångssätt: I stället för att hoppas på att på något sätt hitta de perfekta cancerdödande T-cellerna i patientens kropp skulle de skapa sin egen Mr Perfect, genom att konstruera en Frankenstein T-cell som satts ihop av olika delar i laboratoriet. T-cellen från Weird Science skulle utformas specifikt för att söka efter och förstöra patientens specifika cancer.

Tekniken är komplicerad, men konceptet är enkelt. En enskild T-cell känner bara igen det distinkta protein från sjuka celler (kallat antigen) som de är födda för att ”se”, vilket bestäms av en slumpmässig tilldelningsprocess. Den del av detta ”seende” som är avsedd för detta kallas T-cellsreceptorn, eller TCR.

Förändrar man TCR:n kan man kanske ändra vad T-cellen riktar in sig på. Om man ändrar den till rätt, kan man kanske till och med få den att rikta sig mot en specifik sjukdom. Det var precis vad som hände en karismatisk israelisk forskare vid namn Zelig Eshhar.

I början av 80-talet började denne doktor i biodling att tänka på TCR:s affärsidé – den del som sträcker sig ut genom T-cellens yta som en greppvänlig proteinantenn och ”ser” specifika antigenmål.

För Eshhar liknade detta i hög grad antikropparnas greppvänliga proteinklavar. Det verkade också fungera på samma sätt. Dessa Y-formade immunstrukturer finns i massor av varianter (hundratals miljoner), var och en klibbig mot ett annat sjukdomsspecifikt protein. Var och en var en nyckel på jakt efter sitt lås.

Eshhar kunde föreställa sig att han kunde knäppa av TCR-ändan och sätta på en ny antikropp som ett vakuumfäste; byter man antikroppen kan man ändra vad T-cellen riktar sig mot. I teorin skulle man kunna ha ett nästintill oändligt antal nya anordningar, var och en specifik för att känna igen och binda till en annan antigen och därmed rikta sig mot en annan sjukdom. En sådan teknik skulle skapa en helt ny klass av läkemedel.

För att omsätta Eshhars teori i verkligheten krävdes det en del avancerad bioteknik, men på något sätt lyckades han 1985 framställa ett enkelt konceptbevis.

Han kallade sin primitiva CAR för en T-body. Det var en T-cell som var omredigerad för att känna igen ett relativt uppenbart antigenmål som han hade valt ut, ett avslöjande protein som bärs av svampen Trichophyton mentagrophytes, mer känd som fotröta. Detta blygsamma experiment dolde otroliga möjligheter.

Och det fångade uppmärksamheten hos dem som hade tillbringat sina liv med att arbeta i skyttegravarna för immunterapi mot cancer, däribland en banbrytande immunterapeut, Steve Rosenberg. Rosenberg hade först blivit övertygad om immunsystemets potential att döda cancer på 1960-talet, efter att ha undersökt en före detta cancerpatient i stadium IV vars immunsystem spontant hade botat hans egen sjukdom. Rosenberg hade undrat om mannens överladdade immunceller också kunde hjälpa andra cancerpatienter.

I experiment som är otänkbara i dag hade Rosenberg försökt med just detta genom att transfusionera den botade mannens blod till venerna hos en dödlig cancerpatient i sängen bredvid. Det fungerade inte, men löftet om cellöverföringsterapi fastnade hos honom.

Under de kommande fem decennierna skulle Rosenbergs laboratorium vid National Institutes of Health (och Philip Greenbergs laboratorium vid Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle) fungera som ett slags bikupa och tillflyktsort för talanger inom immunterapi.

År 1989 övertalades Eshhar att tillbringa ett sabbatsår där och tillsammans med en annan lysande ung NIH-forskare vid namn Patrick Hwu skapa en uppdaterad version av det som så småningom skulle komma att kallas ”adoptiv cellterapi”.

Om man undersökte patientens tumörer i mikroskopet visade det sig att även när den större immunattacken misslyckats lyckades några få T-celler fortfarande framgångsrikt känna igen tumörantigenerna och nosa sig in. Dessa robusta infiltratörer skulle bli deras Mr Perfect T-celler och förhoppningsvis frön till deras klonarmé av målinriktade cancerdödare.

Hwu inriktade sig på att försöka vapentifiera denna undergrupp av framgångsrika ”tumörinfiltrerande lymfocyter”, eller TILs, genom att packa dem med en extra last av kraftfulla tumördödande hormoner. ”Zelig hade visat att en antikropp och en T-cell kan kombineras för att rikta in sig på något”, säger Hwu, som är chef för avdelningen för cancermedicin vid Anderson Cancer Center i Houston, Texas. ”Nu var frågan om vi kunde få det att rikta sig mot cancerceller.”

För att fungera som små styrda missiler behövde de ett styrsystem, ett som forskarna kunde välja och anpassa för att rikta sig mot olika typer av cancer. Hwu och Eshhar började med ett parti T-celler som de hade funnit vara Mr. Perfect TILs som var aktiva mot melanom och försåg dem med nya TCRs för att i stället rikta in sig på äggstocks-, tjock- och bröstcancer. ”Zelig gjorde receptorn, jag satte den i T-celler”, minns Hwu. ”Det var verkligen svårt att göra det på 1990-talet.”

Och utan retrovirala vektorer eller Crispr krävde uppgiften att man stack in en liten nål i en T-cell och mikroinjicerade de nya TCR-generna en cell i taget. ”Vi tillbringade mycket tid tillsammans”, säger Hwe med ett skratt. ”En hel del nattliga arbetspass i labbet.”

Inget av resultaten var perfekt, men de TILs som de hade riktat in på äggstockscancer fungerade bäst av de tre, och teamet kunde publicera resultatet, vilket förkunnade det nya CAR-T-namnet och teknikens lockande implikationer.

De hade inte botat någon cancer, men de hade fört vetenskapen framåt. De hade framgångsrikt ersatt T-cellernas ratt och som visste hur de skulle hitta en specifik cancer. ”Första gången jag fick det att fungera blev jag så upprymd”, minns Hwu. Men det skulle krävas mer än att rikta in sig på nya mål för att konstruera en cancerdödande maskin.

För att vara effektiva behövde dessa nya celler också frodas och replikera sig själva, precis som normala T-celler gör. Deras första generation gjorde inte det. Det var som om någon vital essens hade gått förlorad under ombyggnaden, vilket resulterade i citron-CARs som inte körde tillräckligt länge för att replikera eller döda. Deras Frankenstein skulle resa sig från bordet, bara för att kälka över.

Det skulle vara upp till forskaren Michel Sadelain att tillhandahålla den smarta lösningen på detta och flera andra tekniska problem och skapa en verkligt ”levande medicin”, som Sadelain kallade det, en CAR av andra generationen som skulle kunna känna igen ett mål, expandera klonalt och bibehålla sin övriga T-cells funktionalitet, med en livslängd som är lika lång som patientens.

I sitt labb gav Sadelain (en lakonisk vetenskaplig intellektuell som bland annat är grundande chef för Memorial Sloan Kettering Cancer Center of Cell Engineering) också sin nya CAR ett viktigt nytt mål – ett protein som kallas CD19 och som finns unikt på ytan av vissa blodcancerceller.

CD-19 verkade vara ett bra CAR-val. Det fanns i överflöd på ytan av vissa cancerformer. Det uttrycktes också av vissa normala B-celler, men det var acceptabelt. Om CAR:n attackerade såväl friska celler som cancern var kollateralskadan överlevnadsbar.

I en frisk människa är B-celler viktiga aspekter av det normala immunförsvaret. Men hos patienter som Emily hade dessa B-celler muterat och blivit cancer. För att överleva skulle hon behöva förlora dem.

Turligtvis hade läkarna för länge sedan lärt sig att hålla patienterna vid liv utan B-celler. ”Om du står inför obotlig cancer”, säger Sadelain, ”är det inte så farligt att förlora dina B-celler.”

Sadelain hade nu en elegant, snygg och självreplikerande CAR av andra generationen med gott om bränsle och ett realistiskt cancermål. Hans grupp delade sekvensen för sin nya CAR med Rosenbergs grupp vid National Cancer Institute samt med laboratoriet för forskaren och läkaren Carl June från University of Pennsylvania. (June i sin tur baserade också aspekter av sin CAR-design på ett prov som han lånat från Dario Campagna vid St. Jude’s Children’s Research Hospital.)

Dessa tre grupper – som alla strävade efter att få till stånd försök på människor med denna komplexa och kraftfulla nya cancerbehandling – var nu konkurrenter. Samtidigt samarbetade de, lånade och förbättrade varandras idéer.

Sadelains grupp hade varit först med att påbörja kliniska försök med CAR-19 T-celler, Rosenberg var först med att publicera; deras framgångsrika CAR-T-försök krympte tumörerna hos en lymfom-patient. Men det skulle bli Carl Junes försök med Emily Whitehead som skulle ta rampljuset och avgöra om det fanns en framtid för CAR-T.

June var väl medveten om vad som stod på spel. Om hans CAR var för aggressivt för en barnpatient, om hans kraftfulla Franken-läkemedel visade sig vara en mördare som var för stark för att kunna kontrolleras, skulle Emily dö. Och allt hopp om att rädda hundratals andra barn med denna teknik skulle troligen dö med henne.

Tyvärr är June utbildad onkolog med inriktning på leukemi, men hans arbete med aidskrisen hade övertygat honom om immunsystemets cancerdödande potential. Flera cancerimmunologer hade fått sin tro på det sättet. Att bevittna förekomsten av tidigare sällsynta cancerformer hos patienter med nedsatt immunförsvar verkade vara ett bevis på ett samband mellan immunförsvaret och cancer, även om det vetenskapliga samförståndet var att något sådant samband inte fanns.

Men om den lilla flickan dog av experimentet, om hans kraftfulla Franken-läkemedel attackerade hennes kropp i stället för cancern, var han lika säker på att resultatet skulle bli fruktansvärt och tragiskt. Och att varje möjlighet att CAR-T någonsin skulle bota cancer hos de hundratals andra barn som dör av ALL sannolikt skulle dö med henne.