Nonsteroida antiinflammatoriska läkemedel

NSAID ger utmärkt analgesi för mild till måttlig smärta till följd av kirurgi, skada och sjukdom. Deras huvudsakliga verkningsmekanism är via hämning av enzymet prostaglandin H2-syntetas på COX-platsen, vilket orsakar en minskning av produktionen av prostaglandiner på platsen för vävnadsskada och dämpning av den inflammatoriska kaskaden. Utöver sina perifera effekter har NSAID också visat sig utöva en direkt spinal verkan genom att blockera den hyperalgetiska responsen som induceras av aktivering av spinal glutamat- och substans P-receptorer144 . Minskad produktion av leukotriener, aktivering av serotoninvägar och hämning av excitatoriska aminosyror, NMDA-medierad hyperalgesi och central hämning av prostaglandinbiosyntesen har föreslagits som ytterligare verkningsmekanismer.145,146 COX-1-enzymet finns i hjärnan, mag-tarmkanalen, njurarna och trombocyterna och uttrycks konstitutivt. Det bevarar magslemhinnans integritet och funktion, trombocytaggregation och njurperfusion. COX-2 uttrycket induceras av inflammation eller vävnadsskada. Selektiva COX-2-hämmare minskar inflammation men har mindre effekt på magslemhinnans funktion och har mindre effekt på trombocytaggregation, vilket resulterar i färre biverkningar. Deras skadliga effekter på njurperfusionen skiljer sig dock inte från de icke-selektiva COX-läkemedlen, eftersom COX-2 uttrycks konstitutivt i njurvävnader och kan vara involverad i prostaglandinberoende njurhomeostatiska processer.147 Riskerna för njurtoxicitet ökar vid förekomst av hypovolemi, hjärtsvikt, befintlig njurfunktionsstörning eller vid samtidig användning av andra nefrotoxiska läkemedel. Rapporter om trombotiska kardiovaskulära och CNS-händelser efter både långvarig och kortvarig användning hos vuxna ledde till att två av COX-2-hämmarna, rofecoxib och valdecoxib, drogs tillbaka från marknaden148,149. Risken för att dessa medel orsakar trombotiska komplikationer hos barn är fortfarande okänd. De flesta pediatriska studier har utvärderat användningen av icke-selektiva COX-läkemedel. I vuxenstudier har COX-2-hämmare i allmänhet, men inte alltid, gett en analgesi som är ungefär likvärdig med den som traditionella NSAID:er ger.

Diclofenak ger effektiv analgesi efter mindre kirurgiska ingrepp hos barn. Det finns endast som en oral tablett i USA, men det finns som suppositorium och i injicerbar form i flera länder. Den pediatriska dosen av diklofenak är 1 mg/kg var 8:e timme oralt, 0,5 mg/kg rektalt och 0,3 mg/kg IV.151 De orala och rektala doserna återspeglar biotillgängligheter på 0,36, 0,35 och 0,6 för suspension, dispergerbara tabletter respektive suppositorieformer. När diklofenak administrerades rektalt var den relativa biotillgängligheten större och toppkoncentrationen uppnåddes tidigare än efter enteriskt överdragna tabletter som administrerades oralt.152 Barn som fick diklofenak upplevde en analgesi som var jämförbar med de barn som fick kaudal bupivakain eller intravenöst ketorolak vid inguinalbråckreparation.153-Hos barn som genomgick tonsillektomi och/eller adenoidektomi gav diklofenak överlägsen analgesi med mindre kompletterande opioiddosering, mindre illamående och kräkningar och tidigare återupptagande av oralt intag jämfört med paracetamol.156,157 Även om det finns enstaka rapporter om ökad blödning och rastlöshet i uppvakningsrummet hos barn som fått diklofenak jämfört med barn som fått papaveretum under tonsillektomi,158 fastställdes i en Cochrane-granskning att NSAID inte orsakade någon ökning av blödning som krävde återkomst till operationssalen (OR) för barn. När man undersökte blödningsrisken med olika typer av NSAID, var ketorolak (men inte andra NSAID) dock förknippat med en statistiskt signifikant ökning av blödning efter tonsillektomi.159,160 Överlag var det mindre illamående och kräkningar med NSAID jämfört med alternativa smärtstillande medel, vilket tyder på att fördelarna med dem överväger de negativa aspekterna. I en prospektiv, randomiserad studie tilldelades 91 barn med sömnstörd andning acetaminofen med ibuprofen eller morfin för analgesi efter tonsillektomi. Det fanns en nästan fyrfaldig ökning av antalet desatureringshändelser (från preoperativa nivåer) under den första postoperativa natten i morfingruppen och en minskning av antalet desatureringshändelser under samma period i ibuprofengruppen. Överlag var smärtpoängen lägre i morfingruppen, men det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad. Studien avbröts i förtid till följd av preliminära resultat och en händelse av andningsdepression i hemmet, vilket resulterade i inläggning på den pediatriska intensivvårdsavdelningen (ICU) i morfingruppen.161

Ketorolac, indometacin och ibuprofen är de enda injicerbara NSAID:erna som finns tillgängliga i USA. Indometacin är den vanligaste NSAID som används för stängning av patenterad ductus arteriosus hos prematura nyfödda. Den intravenösa formuleringen av ibuprofen är märkt för barn och vuxna i USA. Ketoprofen, parecoxib och diklofenak är andra injicerbara NSAID som finns tillgängliga utanför USA. I en stor multicenterstudie jämfördes riskerna för allvarliga biverkningar av intravenös ketorolak, ketoprofen och diklofenak hos mer än 11 000 vuxna som genomgick en större operation.162 Resultaten visade att 1,4 % av de vuxna drabbades av allvarliga biverkningar, inklusive blödning på operationsstället (1 %), dödsfall (0,17 %), allvarliga allergiska reaktioner (0,12 %), njurinsufficiens (0,09 %) och gastrointestinala blödningar (0,04 %), utan att det fanns några skillnader i utfall mellan grupperna. Liknande storskaliga studier finns inte tillgängliga för barn, men en placebokontrollerad studie av 161 barn som genomgick tonsillektomi och som fick IV ibuprofen (10 mg/kg IV) (n = 82) visade en opioidsparande effekt utan ökad blödning,163 vilket stämmer överens med resultaten från större översikter.160

Ketorolac har visat sig ge postoperativ analgesi som liknar opioider hos barn i alla åldrar.164-167 Fördelarna är bl.a. avsaknad av opioidbiverkningar (andningsdepression, sedering, illamående och pruritus), vilket gör det till ett attraktivt val för behandling av postoperativ smärta. I likhet med alla NSAIDs medför det dock risker för trombocytdysfunktion, gastrointestinal blödning och njurdysfunktion. Ketorolac (1 mg/kg) som gavs till 18 prematura och termiska nyfödda barn som genomgick smärtsamma ingrepp i operationssalen eller på den neonatala intensivvårdsavdelningen165 visade på minskade smärtpoäng (Neonatal Infant Pain Scale) utan incidenter av systemisk eller lokal blödning och utan hematologiska, hepatiska eller njurkomplikationer (observera att denna dos är dubbelt så hög som den vanligtvis rekommenderade dosen på 0,5 mg/kg). På samma sätt noterades inga negativa effekter på kirurgiskt dräneringsutflöde, njur- eller leverfunktionstester eller syrgasmättnad efter större kirurgi hos 37 spädbarn och småbarn mellan 6 och 18 månader.168 Barnen i den studien fick kontinuerliga morfininfusioner postoperativt, vilket förvirrade utvärderingen av den analgetiska effekten av ketorolak. I studier med enstaka doser verkar farmakokinetiken (PK) för ketorolak hos spädbarn och små barn (2-18 månader) vara homogen och visar en relativt snabb eliminering av den analgetiska S-enantiomeren, med en långsammare clearance av R-enantiomeren.168,169 Slutligen har ketorolak använts för att komplettera opioidanalgesi, utan någon ökning av njur- eller blödningskomplikationer hos spädbarn och barn efter öppen hjärtkirurgi.170-172 Eftersom ketorolak kan minska blodflödet i njurarna är det dock många som rekommenderar att behandlingen begränsas till 48 till 72 timmar och att njurfunktionen kontrolleras om det krävs en behandling som är längre än 72 timmar.168,169

En annan omtvistad fråga om NSAID:er gäller deras effekter på benläkning och deras användning hos barn som genomgår ryggmärgsfusion. Prostaglandiner spelar en integrerad roll i benmetabolismen och påverkar benresorption och benbildning på ett betydande sätt; deras effekter på benbildning dominerar dock. NSAID hämmar bildningen av prostaglandiner och väcker därmed farhågor om att de skulle kunna främja nonunion efter ryggmärgsfusion. Studier på kaniner och vissa studier på vuxna har rapporterat en större förekomst av nonunion eller pseudarthros, särskilt vid användning av stora doser ketorolac.173,174 Man har dock inte funnit några skillnader i kurveprogression, hårdvarusvikt, pseudarthros eller behov av reoperation hos barn och ungdomar som fick ketorolac under den omedelbara postoperativa perioden jämfört med dem som inte fick ketorolac.175-177 Det bör noteras att majoriteten av de pediatriska uppgifterna är från i övrigt friska barn med idiopatisk skolios, vilket gör det problematiskt att extrapolera dessa uppgifter till barn med komorbiditeter eller barn med neuromuskulär skolios. Det finns ingen unik fördel med IV-vägen när det gäller NSAID. Det finns inte heller några belägg för att ketorolak i IV är ett mer potent analgetikum än jämförbara (dvs. ekvivalenta) doser av ett antal andra NSAID som administreras oralt eller rektalt.178

En metaanalys av användningen av NSAID vid postoperativ smärta, som omfattade 27 studier, jämförde 567 barn som fick NSAID med 418 barn som inte fick NSAID.179 Samtidig administrering av NSAID och opioider under den perioperativa perioden minskade opioidbehovet på postanestesiavdelningen (PACU) och de första 24 timmarna efter operationen, minskade smärtintensiteten på PACU och minskade postoperativt illamående och kräkningar (PONV) under de första 24 timmarna postoperativt. Även om NSAID verkar vara effektivare än paracetamol vid akut smärta,180 visar modellstudier att kombinationsbehandling förlänger varaktigheten av analgesin för båda läkemedlen.181 Många studier har också visat på fördelarna med schemalagd kombinationsbehandling hos barn, som ofta ger bättre resultat än något av läkemedlen ensamt.182,183 Därför ingår dessa två läkemedel i Världshälsoorganisationens globala riktlinjer för smärtbehandling av smärta hos barn184 och bör utgöra grunden för en säker, effektiv och opioidsparande analgetikaregim.