Histamin är en kemisk budbärare som syntetiseras från aminosyran histidin av L-histidin-dekarboxylas. Den spelar en viktig roll i immunregleringssystemet och i akut och kronisk allergisk inflammation som binder till fyra undertyper av receptorer H1, H2, H3 och H4, som beskrivs som heptaheliska transmembranmolekyler som aktiverar specifika G-proteiner. Dessa receptorer, som är placerade på membranen i olika cellkammare (mastceller, endotelceller, sensoriska nervfibrer, glatt muskulatur i bronkierna), ger upphov till olika biologiska åtgärder: Vasodilatation, ökad vaskulär permeabilitet, klåda, sammandragning av glatt muskulatur, kranskärlskramp, reglering av sömn- och vakenrytmen. Histamininteraktion med H1-receptorer leder potentiellt till ökad kapacitet hos antigenpresenterande celler, frisättning av histamin och andra mediatorer från mastceller och basofiler som inducerar uttryck av cellulära adhesionsmolekyler och kemotaxis hos eosinofiler och neutrofiler .

H1-antihistaminer introducerades för klinisk användning 1942, och sedan dess har mer än 45 H1-antihistaminer funnits tillgängliga i hela världen, vilket utgör den största klassen läkemedel som används för behandling av allergiska sjukdomar . H1-antihistaminer klassificeras funktionellt i två grupper: Första generationens och andra generationens antihistaminer. De äldre, s.k. första generationens H1-antihistaminer, t.ex. klorfeniramin, difenydramin, doxepin och hydroxyzin, metaboliseras efter oral eller parenteral administrering i levern och utsöndras till stor del med urinen. Farmakologisk verkan inträffar efter 30-60 minuter och kvarstår i cirka 4-6 timmar. Första generationens antihistaminer kännetecknas av dålig receptorselektivitet och korrelerar därför med biverkningar såsom antimuskariniska, antialfa-adrenerga och anti-serotoninerga effekter . När de väl introduceras systemiskt kan de också orsaka sömnighet, sedering och somnolens till följd av att de passerar blod-hjärnbarriären . Bland första generationens H1-antihistaminer är klorpheniramin fortfarande den mest använda, särskilt för akutbehandling och förebyggande av allvarliga systemiska allergiska reaktioner, t.ex. anafylaxi på grund av negativa reaktioner på livsmedel, läkemedel eller Hymenoptera . Premedicinering med klorfeniramin förskrivs också tillsammans med systemiska kortikosteroider till patienter med en positiv historia av allvarliga allergiska reaktioner innan de genomgår en operation .

På 1980-talet introducerades nyare andra generationens H1-antihistaminer som beskrevs som icke-sederande. Det har visats att andra generationens H1-antihistaminer passerar blod-hjärnbarriären i betydligt mindre utsträckning än deras föregångare, vilket minskar H1-antihistaminkoncentrationen i det centrala nervsystemet . Nyligen har det visats att ett nytt H1-antihistamin, bilastin, inte passerar blod-hjärnbarriären eftersom det är ett substrat för P-glykoprotein, ett protein med hög molekylvikt, vilket ökar säkerhetsprofilen för detta läkemedel.

Den andra generationens H1-antihistamin kan administreras oralt, lokalt, nasalt, okulärt och kutant, med en halveringstid på 24 timmar. Det har visats att andra generationens H1-antihistaminer hämmar allergiinducerad inflammation genom att minska produktionen av proinflammatoriska TH2-cytokiner som IL-4 och IL-13 samt kemokiner, interfererar med rekryteringen av eosinofiler i den sena fasen av den allergiska reaktionen, nedreglerar uttrycket av membranreceptorer på nivån för näsans epitelceller och kärlens endotel . Bland andra generationens H1-antihistaminer kan cetirizin, loratadin, levocetirizin, desloratadin och rupatadin förskrivas till patienter över 2 år, medan fexofenadin, mizolastin, ebastin och bilastin kan förskrivas först över 12 år. De mest använda topiska H1-antihistaminerna är azelastin (okulärt och nasalt) och ketotifen (okulärt) .

Den andra generationens H1-antihistaminer är att föredra jämfört med dem av den första generationen, både med tanke på deras antiallergiska och antiinflammatoriska aktivitet och deras goda säkerhetsprofil . Dessutom har dessa molekyler visat sig vara effektiva både vid behandling av akuta allergiska episoder och vid långtidsprofylax.

På patienter med allergisk rinit förebygger och lindrar orala H1-antihistaminer av andra generationen klåda, nysningar och rinorré. Topiska nasala H1-antihistaminformuleringar har en snabbare verkan än orala formuleringar (t.ex. 15 minuter för nasalt azelastin jämfört med 150 minuter för oralt desloratadin), vilket vanligtvis förbättrar symtomen hos patienter som inte svarar på orala H1-antihistaminer och hos patienter med vasomotorisk rinit .

I ljuset av de patofysiologiska och kliniska bevisen för att det finns ett samband mellan de övre och nedre luftvägarna har man diskuterat H1-antihistaminbehandlingens roll, som en ytterligare fördel vid kontroll av astmasymtom hos patienter med samtidig allergisk rinit .

H1-antihistaminer används hos patienter med urtikaria för att minska klådan och minska antalet, storleken och varaktigheten av vällar och flares. Cetirizin och levocetirizin rapporteras minska akut urtikaria hos unga, atopiska barn . I allmänhet minskar andra generationens H1-antihistaminer (cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin, fexofenadin, bilastin och rupatadin) symptomen och förbättrar livskvaliteten hos patienter med kronisk urtikaria. Hos dessa patienter är standarddosen en gång dagligen vanligtvis effektiv, men det har föreslagits att man hos patienter med kronisk urtikaria som inte reagerar gradvis ökar dosen upp till fyra gånger, på grund av deras säkerhetsprofiler .

Orala H1-antihistaminer för behandling av atopisk dermatit diskuteras fortfarande, eftersom klåda har en komplex patogenes, som inte bara är kopplad till frisättning av histamin. Det har nyligen rapporterats att den dominerande komponenten av klåda vid atopisk dermatit förmedlas av PAR-2-receptorer, som finns på keratinocyter och andra hudceller och aktiveras av proteaser. Dessutom är topisk användning av H1-antihistaminer inte heller indicerad på grund av den möjliga risken för systemisk absorption genom huden eller förekomsten av kontaktallergi. Därför rekommenderas inte användning av H1-antihistaminer vid behandling av atopisk dermatit .

Första generationens H1-antihistaminer föreslås också som en långvarig, livslång daglig behandling av kutan och systemisk mastocytos för att förbättra hälsan hos dessa patienter .

H1-antihistaminer kan också administreras i speciella situationer som graviditet och amning. Vid graviditet finns det dokumenterade bevis på säkerhet avseende endast andra generationens H1-antihistaminer. Cetirizin, loratadin och bilastin verkar uppvisa en högre säkerhetsprofil än andra andra generationens antihistaminer, även under amning. Dessa läkemedel kan användas antingen vid behov, om symtomen uppträder ibland, eller under lång tid, minst 60 dagar, vid perenn rinit eller kronisk urtikaria .

Topiska okulära H1-antihistaminer, t.ex. ketotifen eller azelastin, kan användas hos patienter med allergisk konjunktivit, vilket förbättrar klåda, erytem, tårbildning och ödem. De oftalmiska formuleringarna har en snabb verkan (3-15 minuter) och förbättrar även nasala symtom.

H1-antihistaminer anses därför, även om de introducerades under andra hälften av förra seklet, fortfarande vara aktuella för behandling av akuta eller kroniska allergiska reaktioner och för profylax av dessa.

Även under det tredje årtusendet är det enda parenterala H1-antihistaminet som finns tillgängligt klorfeniramin, ett antihistamin av första generationen. Den nuvarande rollen för andra generationens H1-antihistaminer, som har överträffat första generationens, är förstahandsval för behandling av allergiska reaktioner, både IgE- och icke-IgE-medierade, medan nya möjliga användningsområden för dessa molekyler även vid icke-allergiska sjukdomar kan förväntas, baserat på den övervägande antiinflammatoriska rollen som riktar sig mot immunsystemet. Ytterligare studier bör också belysa den roll som antihistaminer som är riktade mot andra receptorer, särskilt H3- och H4-receptorer, spelar.

H1-antihistaminer är därför att betrakta som mycket aktuella, särskilt första generationens antihistaminer, på grund av deras nuvarande mångsidiga användning, höga effektivitet och säkerhetsstandarder.

Acknowledgement

Detta manuskript är skrivet av professor Luisa Ricciardi och doktor Stefania Isola till minne av deras mentor professor Francesco Purello D’Ambrosio (1949-2000) som brukade hålla muntliga presentationer om H1-antihistaminer.

1. Simons FE (2004) Advances in H1-antihistamines. N Egl J Med 351: 2203-2217.
2. Simons FE, Simons KJ (2011) Histamine and H1-antihistamines: Celebrating a century of progress. J Allergy Clin Immunol 128: 1139-1150.
3. Emanuel MB (1999) Histamin och de antiallergiska antihistaminerna: En historia om deras upptäckter. Clin Exp Allergy 3: 1-11.
4. Halpern BN (1942) Les antihistaminique de synthèse: Essai de chimiothérapie des étatsallergiques. Arch Int Pharmacodyn Ther 68: 339-345.
5. Wyngaarden JB, Seevers MH (1951) The toxic effects of antihistaminic drugs. J Am Med Assoc 145: 277-282.
6. Krystal AD, Durrence HH, Scharf M, Jochelson P, Rogowski R, et al. (2010) Efficacy and safety of doxepin 1 mg and 3 mg in a 12-week sleep laboratory and outpatient trial of elderly subjects with chronic primary insomnia. Sleep 33: 1553-1561.
7. Muraro A, Roberts G, Worm M, Bilò MB, Brockow K, et al. (2014) Anaphylaxis: Riktlinjer från den europeiska akademin för allergi och klinisk immunologi. Allergy 69: 1026-1045.
8. Hsu Blatman KS, Hepner DL (2017) Current knowledge and management of hypersensitivity to perioperative drugs and radiocontrast media. J Allergy Clin Immunol Pract 5: 587-592.
9. Simons FE, Simons KJ (2008) H1 antihistaminer: Nuvarande status och framtida riktningar. World Allergy Organ J 1: 145-155.
10. Jàregui I, Ramaekers JG, Yanai K, Farré M, Redondo E, et al. (2016) Bilastine: En ny antihistamin med ett optimalt nytta-riskförhållande för säkerhet under körning. Expert Opin Drug Saf 15: 89-98.
11. Holgate ST, Canonica GW, Simons FE, Taglialatela M, Tharp M, et al. (2003) Consensus Group on New-Generation Antihistamines (CONGA): Nuvarande status och rekommendationer. Clin Exp Allergy 33: 1305-1324.
12. Ben-Eli H, Solomon A (2018) Topical antihistamines, mast cell stabilizers, and dual-action agents in ocular allergy: Aktuella trender. Curr Opinion Allegy Clin Immunol 18: 411-416.
13. Kalpaklioglu F, Bacciouglu A (2012) Efficacy and safety of H1-antihistamines: En uppdatering. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem 11: 230-237.
14. Davila I, Del Cuvillo A, Mullol J, Jauregui I, Bartra J, et al. (2013) Användning av andra generationens H1-antihistaminer i speciella situationer. J Investig Allergol Clin Immunol 1: 1-16.
15. Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, et al. (2008) The diagnosis and management of rhinitis: En uppdaterad praxisparameter. J Allergy Clin Immunol 122: 1-84.
16. Kaliner MA, Berger WE, Ratner PH, Siegel CJ (2011) Effekten av intranasala antihistaminer vid behandling av allergisk rinit. Ann Allergy Asthma Immunol 106: S6-S11.
17. Bachert C, Maspero J (2011) Efficacy of second generation antihistamines in patients with allergic rhinitis and comorbid asthma. J Asthma 48: 965-973.
18. Dunford PJ, Holgate ST (2010) The role of histamine in asthma. Adv Exp Med Biol 709: 73-80.
19. Church MK, Weller K, Stock P, Maurer M (2011) Chronic spontaneous urticaria in children: Itching for insight. Pediatr Allergy Immunol 22: 1-8.
20. Pite H, Wedi B, Borrego LM, Kapp A, Raap U (2013) Management of childhood urticaria: Current knowledge and pratical recommendations. Acta Derm Venereol 93: 500-508.
21. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, et al. (2018) The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy 73: 1393-1414.
22. Zuberbier T (2012) Farmakologisk motivering för behandling av kronisk urtikaria med andra generationens icke-sederande antihistaminer i högre doser än standard. J Eur Acad Dermatol Venereol 26: 9-18.
23. Darsow U, Wollenberg A, Simon D, Taïeb A, Werfel T, et al. (2010) ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and tratment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 24: 317-328.
24. Buddenkotte J, Maurer M, Steinhoff M (2010) Histamine and antihistamines in atopic dermatitis. Adv Exp Med Biol 709: 73-80.
25. Le M, Miedzybrodzki B, Olynch T, Chapdelaine H, Ben-Shoshan M (2017) Natural history and treatment of cutaneous and systemic mastocytosis. Post Grad Med 129: 896-901.
26. Golembesky A, Cooney M, Boev R, Schlit AF, Bentz JWG (2018) Safety of cetirizine in pregnancy. J Obstet Gynaecol 38: 940-945.
27. So M, Bozzo P, Inoue M, Elnarson A (2010) Safety of antihistamines during pregnancy and lactation. Can Fam Physician 56: 427-429.
28. Bielory L, Friedlaender MH (2008) Allergisk konjunktivit. Immunol Allergy Clin North Am 28: 43-58.
29. Branco ACCC, Yoshikawa FSY, Petrobon AJ, Safo MN (2018) Role of histamine in modulating the immune response and inflammation. Mediators Inflamm 27: 1-10.
30. Tiligada E, Ishii M, Riccardi C, Spedding M, Simon HU, et al. (2015) The expanding role of immunopharmacology: IUPHAR review 16. Br J Pharmacol 172: 4217-4227.