Väljda läkemedel
Ivermektin har antiparasitära effekter tillsammans med antiviral aktivitet mot ett brett spektrum av virus in vitro. Ivermectin identifierades som en hämmare av interaktionen mellan humant immunbristvirus-1 (HIV-1) integraseprotein (IN) och importin (IMP) α/β1-heterodimern som ansvarar för IN:s kärnimport. Ivermectin har sedan dess bekräftats hämma hiv-1-replikation. Viktigt är att Ivermectin har visat sig begränsa infektion av RNA-virus som West Nile Virus och influensa. Denna aktivitet med brett spektrum tros bero på att många olika RNA-virus är beroende av IMPα/β1 under infektionen. Ivermectin har också visat sig vara effektivt mot DNA-viruset pseudorabiesvirus (PRV) både in vitro och in vivo. Slutligen stod Ivermectin i fokus för en klinisk fas III-studie i Thailand mot DENV-infektion, där en enda daglig oral dos observerades vara säker och resulterade i en betydande minskning av serumnivåerna av viralt NS1-protein, men ingen förändring av viremi eller klinisk nytta observerades.
Det orsakande agenset för den nuvarande COVID-19-pandemin, SARS-CoV-2, är ett enkelsträngat positivt sense RNA-virus som är nära besläktat med SARS-CoV (severe acute respiratory syndrome coronavirus). Studier av SARS-CoV-proteiner har avslöjat en potentiell roll för IMPα/β1 under infektion i signalberoende nukleocytoplasmatisk stängning av SARS-CoV:s nukleokapsidprotein som kan påverka värdcelldelningen. Dessutom har SARS-CoV:s accessoriska protein ORF6 visat sig motverka den antivirala aktiviteten hos transkriptionsfaktorn STAT1 genom att IMPα/β1 sekventileras på det grova ER/Golgi-membranet.
Tillsammantaget tyder dessa rapporter på att Ivermektins nukleärtransporthämmande aktivitet kan vara effektiv mot SARS-CoV-2. Intressant nog har det postulerats att det FDA-godkända läkemedlet Ivermectin hämmar replikationen av SARS-CoV-2 in vitro medan en enda behandling kunde framkalla en cirka 5000-faldig minskning av virusbelastningen inom 48 timmar. Ivermectin har en etablerad säkerhetsprofil för användning hos människor. Nyligen genomförda översikter och metaanalyser visar att högdos Ivermectin har jämförbar säkerhet med standardbehandlingen i lågdos, även om det inte finns tillräckligt med bevis för att dra slutsatser om säkerhetsprofilen under graviditet. I klinisk miljö var Ivermektin föremål för en klinisk fas III-studie på patienter med denguevirusinfektion i Thailand, där en daglig engångsdos (200-400 µg/kg en gång dagligen i två dagar i den ena armen och 200-400 µg/kg en gång dagligen i tre dagar i den andra armen) befanns vara säker men inte gav någon klinisk nytta. I tidigare kliniska studier har en dos av Ivermectin 200 μg/kg eller fyra doser av Ivermectin 200 μg/kg (givna dag 1, 2, 15 och 16) för behandling av icke-disseminerad strongyloidiasis implicerats. Författaren föreslog att flera doser av Ivermectin inte visade högre effektivitet och tolererades sämre än en enda dos. En engångsdos bör därför föredras för behandling av icke-disseminerad strongyloidiasis.
Nitazoxanid är ursprungligen utvecklat som ett antiprotozoalt medel och har en antiviral aktivitet med brett spektrum som är under utveckling för behandling av influensa och andra virala luftvägsinfektioner. Förutom sin antivirala aktivitet hämmar Nitazoxanid produktionen av proinflammatoriska cytokiner TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 och IL-10 i mononukleära celler i perifert blod. Nitazoxanid skulle kunna förbättra resultaten hos patienter som är infekterade med MERS-CoV genom att undertrycka överproduktionen av proinflammatoriska cytokiner, inklusive IL-6. Nitazoxanid har testats i klinisk miljö för behandling av akut okomplicerad influensa, där försökspersonerna fick antingen 600 eller 300 mg nitazoxanid eller placebo oralt två gånger dagligen i fem dagar och följdes upp i 28 dagar. Försökspersoner som fick Nitazoxanid 600 mg två gånger dagligen upplevde kortare tid till symtomlindring jämfört med försökspersoner som fick 300 mg Nitazoxanid två gånger dagligen, vilket i sin tur var kortare än placebo.
Enligt Folkrepubliken Kinas nationella hälsovårdskommission finns det brist på effektiv antiviral behandling mot COVID-19. Nästan alla patienter som drabbats av COVID-19-associerad lunginflammation accepterade syrgasbehandling och WHO rekommenderade extrakorporeal membranoxygenering (ECMO) till patienter med refraktär hypoxemi. Räddningsbehandling med konvalescent plasma och immunoglobulin G ges till vissa kritiska fall beroende på deras tillstånd.
Rationaliteten bakom användningen av kombinationen av Ivermectin och Nitazoxanid för behandling av COVID-19-infekterade patienter bygger på den antivirala och antiinflammatoriska aktiviteten hos de utvalda läkemedlen. Eftersom de två läkemedlen uppvisar olika verkningsmekanismer skulle det vara av värde att begränsa virusinfektionen genom att rikta in sig på olika platser i sjukdomens patofysiologi.
Diagnostiska kriterier
Virusforskningsinstitutet i Kina har genomfört en preliminär identifiering av SARS-CoV-2 genom de klassiska Kochska postulaten och observerat dess morfologi genom elektronmikroskopi. Hittills är den gyllene kliniska diagnosmetoden för COVID-19 nukleinsyradetektion i näs- och halssvabbar eller andra provtagningar från luftvägarna genom realtids-PCR och ytterligare bekräftelse genom sekvensering av nästa generations sekvensering.
Gemensamma biverkningar av Ivermektin
- Det kliar och ger utslag
- Svullnad
- Huvudvärk
- Gledsmärta
- Rosa ögon, ögoninflammation eller obehag
- Svindel och blodtrycksfall när man står upp
- Raskande hjärtslag
- Förändringar i leverfunktionstester
- Seriösa biverkningar av Ivermektin (Generellt med Ivermektin-tabletter)
- Svåra hudreaktioner
- Kramper
- Astmautbrott-upp
- Förändringar i synen
- Påtaglig blodtrycksfall
- Svindel när man står upp
- Liverdysfunktion
- Blödning
Läkemedelsinteraktioner av Ivermectin
- Warfarin och kumarin Ivermectin kan minska den antikoagulanta aktiviteten av warfarin och 4-hydroxykumarin
- Albendazol Metabolismen av albendazol kan öka när det kombineras med Ivermectin
- Doxykylin
Additiv farmakodynamisk effekt
- Kontraindikation av Ivermectin
- Abnormala leverfunktionstester
- Allergier mot Ivermectin
- Biverkningar av Nitazoxanid
- De vanligaste biverkningarna är GIT som illamående och tillfälliga magkramper med lindrig diarré, minskad aptit och kräkningar. Biverkningar från nervsystemet som huvudvärk, yrsel, somnolens, sömnlöshet, tremor och hypestesi har rapporterats hos mindre än 1 % av patienterna.
Kontraindikationer för Nitazoxanid
- Det finns inga uppgifter om utsöndring av Nitazoxanid i modersmjölk. Tillverkaren rekommenderar att försiktighet ska iakttas vid administrering av Nitazoxanid till ammande kvinnor.
Interaktioner av Nitazoxanid
- Tizoxanid (den aktiva metaboliten av Nitazoxanid) är starkt bundet till plasmaprotein (> 99,9%). Därför är det nödvändigt att övervaka biverkningar vid samtidig administrering av Nitazoxanid med andra starkt plasmaproteinbundna läkemedel med smala terapeutiska index, eftersom konkurrens om bindningsställen kan förekomma (t.ex, warfarin).
Varning
- Nitazoxanid bör användas med försiktighet hos patienter med betydande nedsatt njur- och leverfunktion.
Forskningsmål
Den pandemiska sjukdomen COVID-19 är särskilt av stor betydelse i Egypten där en tung befolkning bor. Det finns ett akut behov av omfattande, kontinuerlig och kostnadseffektiv hälsovård för infekterade personer. Tidig upptäckt och strategier för att förhindra progression av COVID-19 skulle göra stor skillnad för dessa patienter och skulle också vara ekonomiskt fördelaktigt för ett land med begränsade resurser.
Detta forskningsförslag användes som en praktisk strategi för att tillhandahålla en lämplig läkemedelskombination för eventuell behandling av COVID-19-infekterade patienter. Denna läkemedelskombination kan bidra till att förhindra utvecklingen av respiratoriska komplikationer. Detta kan uppnås genom olika mål enligt följande:
- Screening av olika läkemedel relaterade till olika farmakologiska klasser beroende på deras möjliga aktivitet mot COVID-19-virus.
- Förmedling av en kostnadseffektiv och lättgenomförd behandlingsstrategi för infekterade patienter och/eller patienter med hög risk för att utveckla andningssvikt.
- Slutligt förblir denna kliniska strategi ett viktigt mål för att förbättra det egyptiska hälsotillståndet som kan rädda människors liv och spara mycket pengar.
Arbetsomfattning
Arbetsomfattningen kommer att genomföras genom
- Användning av en ny läkemedelskombination av Ivermektin och Nitazoxanid för behandling av COVID-19-smittade personer. Eftersom de två läkemedlen uppvisar olika verkningsmekanismer skulle det vara av värde att begränsa virusinfektionen genom att rikta in sig på olika platser i sjukdomens patofysiologi.
- Utvärdering av effekten av en ny läkemedelskombination på den symtomatiska behandlingen av COVID-19-patienter i enlighet med WHO:s interimsriktlinjer (Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected) som offentliggjordes den 13 mars 2020.
- Utvärdering av effekten av en ny läkemedelskombination på förebyggandet av allvarliga komplikationer, t.ex. akut respiratoriskt distresssyndrom (ARDS).