Tamoxifenmetabolismen är komplex, men det är känt att CYP2D6 är nödvändigt för att bilda de två viktigaste aktiva metaboliterna. Således kan en patient som tar en CYP2D6-hämmare tillsammans med tamoxifen få minskad tamoxifen-effekt. Tamoxifen metaboliseras också av CYP3A4, men eftersom CYP2D6 är det enzym som är ansvarigt för att bilda de aktiva metaboliterna verkar hämning av CYP3A4-aktiviteten inte vara lika viktig som CYP2D6.
En del tyder dock på att enzyminducerare kan öka glukuronidmetabolismen av den viktigaste aktiva metaboliten, så överväg möjligheten att enzyminducerare som rifampin också kan minska tamoxifens effekt.
Hur är det med genetisk CYP2D6-brist?
Detta är också ett potentiellt problem och har fått stor uppmärksamhet. Bevis från flera tamoxifenstudier på bröstcancerpatienter tyder på att återfallsfrekvensen av cancer är högre hos patienter med genetiskt nedsatt CYP2D6-aktivitet. Även om vissa studier inte kunde visa detta samband var de bristfälliga eftersom de inte tog hänsyn till läkemedel som hämmar CYP2D6. I nuläget bör vi anta att genetiskt bestämd CYP2D6-aktivitet är en viktig faktor vid tamoxifenbehandling.
CYP2D6-hämmare
- Amiodaron (Cordarone)
- Bupropion (Wellbutrin)
- Khlorpheniramin (Klor-Trimeton)
- Klorokin (Aralen)
- Klorpromazin (Thorazine)
- Cinacalcet (Sensipar)
- Diphenhydramin (Benadryl)
- Duloxetin (Cymbalta)
- Fluoxetin (Prozac)
- Halofantrin (Halfan)
- Haloperidol (Haldol)
- Imatinib (Gleevec)
- Paroxetin (Paxil)
- Perfenazin (Trilafon)
- Propafenon (Rytmol)
- Propoxifen (Darvon)
- Quinakrin (Atabrine)
- Quinidin (Quinidex, etc)
- Quinin
- Terbinafin (Lamisil)
Vilka läkemedel hämmar CYP2D6?
Många läkemedel är CYP2D6-hämmare, men antidepressiva läkemedel är förmodligen de viktigaste läkemedlen hos patienter som får tamoxifen. Uppskattningar tyder på att upp till nästan en tredjedel av de patienter som tar tamoxifen också tar antidepressiva medel. Fluoxetin (Prozac), paroxetin (Paxil), bupropion (Wellbutrin) och duloxetin (Cymbalta) kan väsentligt hämma CYP2D6 och kan minska effekten av tamoxifen. Andra antidepressiva medel är svagare hämmare av CYP2D6, t.ex. citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), desvenlafaxin (Pristiq) och sertralin (Zoloft). Även om de förmodligen är att föredra framför de mer potenta CYP2D6-hämmarna kan de teoretiskt sett hämma tamoxifen hos vissa patienter. Venlafaxin (Effexor) verkar ha liten eller ingen effekt på CYP2D6. Andra läkemedel som hämmar CYP2D6 finns i tabellen. (Observera att blygsamma hämmare av CYP2D6 såsom cimetidin och sertralin inte ingår i tabellen.)
En del receptfria antihistaminer såsom difenhydramin (Benadryl) hämmar CYP2D6, så man kanske inte kan förlita sig på datoriserade system för screening av läkemedelsinteraktioner (som kanske inte innehåller receptfria läkemedel) för att fånga upp alla CYP2D6-hämmare hos patienter som får tamoxifen.
Rekommendationer
Då det potentiella resultatet av dessa interaktioner är så allvarligt är det viktigt att ge råd till patienter som får tamoxifen om CYP2D6-frågor.
För patienter som får (eller är på väg att få) tamoxifen bör man noggrant screena deras nuvarande mediciner för läkemedel som hämmar CYP2D6. Tabellen skulle vara en bra början, men dessa listor ändras med tiden genom ny forskning och nya läkemedel på marknaden. Rådfråga en aktuell lista för att hitta CYP2D6-hämmare.
Patienter som får tamoxifen bör uppmanas att inte påbörja några nya läkemedel (receptbelagda eller receptfria) utan att någon kontrollerar att det inte är en betydande CYP2D6-hämmare.
Det vore klokt att fråga patienter som står på tamoxifen om de har diskuterat CYP2D6-frågan med sin läkare. Ett växande samförstånd tyder på att alla patienter som tar tamoxifen bör genomgå tester för att bestämma sin CYP2D6-genotyp. Detta genetiska test är kommersiellt tillgängligt och – även om det inte är billigt – täcks det tydligen av åtminstone vissa försäkringar.