De viktigaste symtomen vid fibromyalgi är muskelsmärta, stelhet och muskeltrötthet. År 1981, när vi startade våra studier om fibromyalgi, hade vi många patienter med sådana symtom på vår klinik. Ingen av dem hade artrit eller laboratoriesignaler på inflammation, vilket är nyckeln som öppnar dörren till den reumatologiska enheten. Fibromyalgipatienterna i våra egna studier var alla diagnostiserade enligt Yunus-kriterierna från 1981 till 1990 och enligt ACR-kriterierna sedan 1990 .

De första frågorna som bör ställas är dessa: När känner vi smärta i musklerna? Vilken typ av förändringar i muskelvävnaden ger upphov till smärta? Finns det några bevis för att sådana förändringar finns i muskeln vid fibromyalgi?

Muskelfibrerna är inte försedda med nociceptorer . Kroniska degenerativa muskelsjukdomar är inte smärtsamma. Inflammation kan orsaka sensibilisering av smärtreceptorer, men å andra sidan kan polymyosit existera utan smärta. Hypoxi i kombination med muskelarbete orsakar smärta samt energiförbrukning.

I slutet av 1980-talet genomförde vi flera studier för att ta reda på om det fanns något perifert bidrag till smärtan vid fibromyalgi. En epiduralkateter sattes in hos patienterna. Enligt den metod som introducerades av Cherry et al. fick patienterna fysiologisk koksaltlösning två gånger följt av en opioid, gavs naloxon intravenöst och slutligen en lokalbedövning (lidokain) . De nio patienterna placerades på en cykelergometer och ombads träna med en intensitet på 40 och 80 % av sitt maximala syreupptag . Studierna visade att patienterna inte reagerade på placebo, att de kunde arbeta utan att smärtan ökade när opioiden gavs, och att de alla var smärtfria när de fick lokalbedövning. Slutsatsen var att det förmodligen finns en perifer komponent i fibromyalgi.

Då de viktigaste symtomen vid fibromyalgi (smärta, stelhet och trötthet) är lokaliserade i musklerna – åtminstone enligt patienterna – har man studerat muskelbiopsier, främst från trapeziusmuskeln . Biopsier har också tagits från deltoideusmuskeln, brachioradialmuskeln, främre tibialmuskeln och quadricepsmuskeln. Studier i ljusmikroskop, histokemi och elektronmikroskop har gjorts, liksom specifika analyser av t.ex. innehållet av substans P i muskelbiopsier, som är förhöjt i fibromyalgimuskel. Serotonin har mätts med hjälp av mikrodialys i massetermuskeln och visat sig vara högre hos patienter med fibromyalgi än hos kontroller.

Muskelbiopsistudier har gjorts av vår grupp samt av Yunus et al. , Bartels och Danneskiold-Samsoe , Kalyan Raman et al. , Pongratz och Spath samt Drewes et al. Drewes et al. studerade quadricepsmuskeln med hjälp av elektronmikroskopi, och i de flesta fall fann de tomma hylsor av basalmembran, cellskador som visade sig i form av lipofuchsininklusioner och mitokondrier med oregelbundna mönster av cristae. Elektronmikroskopstudier har också gjorts av Kalyan Raman m.fl. , Fassbender och Wegner , Yunus m.fl. och Lindman m.fl. och dessa studier har visat mindre mitokondriella avvikelser.

I allmänhet har det inte funnits några tecken på degeneration eller regeneration eller inflammation. Atrofi av typ 2-fibrer har rapporterats i flera studier. Frekvenserna av typ 1- och typ 2-fibrer har bestämts hos patienter och kontroller, liksom den genomsnittliga tvärsnittsytan för fibrerna, och inga skillnader har hittats. De flesta studierna har gjorts i den övre delen av trapeziusmuskeln. Studier av den normala trapeziusmuskeln visar på en relativt dålig tillförsel av kapillärer samt låg mitokondriell volymtäthet jämfört med lemmusklerna . I den normala trapeziusmuskeln finns det vissa skillnader mellan män och kvinnor, där kvinnor har mindre tvärsnittsytor av både typ-1- och typ-2-fibrer. Eftersom mitokondriernas volymtäthet i en muskel är direkt relaterad till dess uthållighetsförmåga kan våra resultat tyda på en relativt låg oxidativ kapacitet hos muskelfibrerna och därmed liten förmåga till uthållighetsarbete.

Närvaron av malätna och raggiga röda fibrer tyder på ojämn fördelning och proliferation av mitokondrier. Ackumulering av mitokondrier ses i Gomori trichrome färgning, och detta ger det raggiga utseendet. Mitokondriell proliferation kan vara ett kompensatoriskt fenomen vid sjukdomar eller patofysiologiska tillstånd som påverkar den oxidativa metabolismen. Trasiga röda fibrer verkar vara relaterade till otillräcklig blodtillförsel, vilket visades av Heffner och Barron 1978 .

Raggade röda och malätna fibrer är inte specifika för fibromyalgi, men ses ofta vid kroniska neuromuskulära sjukdomar. De har också påträffats hos kontroller. Trasiga röda fibrer finns också vid lokaliserad kronisk axelsmärta, övervägande på den smärtsamma sidan och om patienten har utsatts för statisk belastning. De kan också hittas vid polymyalgia rheumatica, mitokondriella sjukdomar och experimentell ischemi.

Muskelmikrocirkulationen kan mätas på olika sätt. Lund et al. använde en syrgasmultipunktselektrod på muskelytan hos 10 patienter och åtta kontroller. Trapezius- och brachioradialmusklerna studerades. En patologisk fördelning av syretrycksvärdena i vävnaden hittades hos alla patienter men bara hos en av kontrollerna. Dessa resultat tyder på onormal kapillär mikrocirkulation, åtminstone i området för den ömma punkten. Blodflödet i tender point-området har också undersökts med hjälp av en intramuskulär nålelektrod, och lägre värden hittades hos patienterna.

Kapillärtäthet undersöktes i trapeziusmuskeln hos 10 patienter och nio kontroller, och inga skillnader hittades mellan de två grupperna . Lindh et al. undersökte muskeln vastus lateralis och fann en lägre täthet av kapillärer (antal kapillärer per fiber och per mm2) hos fibromyalgipatienter. Lindman et al. fann en större tjocklek på endotelet i kapillärerna hos fibromyalgipatienter. Liknande förändringar hade observerats av Fassbender och Wegner 1973 . Dessa förändringar orsakas antingen av eller är orsaken till lokaliserad hypoxi. Dessa fynd liknar dem av Gidlöf et al , som observerade störningar i kapillärerna i lemmusklerna efter tourniquetinducerad ischemi. De endoteliala förändringarna fanns också hos kontroller, men de var vanligare vid fibromyalgi. Muskelblodflödet har också undersökts av Bennett et al. med hjälp av xenon 133 clearance, och lägre värden hittades vid fibromyalgi.

Mikrocirkulationen i muskeln styrs av lokalt producerade metaboliter, det sympatiska nervsystemet och humorala faktorer. När åtta patienter fick en stellatganglionblockad med lokalbedövningsmedlet bupivakain var patienterna med total sympatikusblockad fria från smärta och ömma punkter i armen. Sham-blockad hade inte denna effekt. Larsson et al. studerade blodflödet med laserdopplerteknik i trapeziusmuskeln hos patienter med axelsmärta på endast en sida. På den smärtfria sidan fanns det en ökning av blodflödet när belastningen ökade. På den smärtsamma sidan ökade dock inte blodflödet vid ökad belastning. Detta tyder också på en störd lokal reglering av mikrocirkulationen.

Nivåerna av ATP och fosfokreatin analyserades i muskelbiopsier från trapeziusmuskeln och tibialis anterior-muskeln hos patienter med fibromyalgi och i trapeziusmuskeln hos friska kontroller, och lägre värden hittades hos patienterna än hos kontrollerna.

Studier där man använt sig av magnetisk resonansspektroskopi (MRS) har gett andra resultat än studier av muskelbiopsier. MRS-studierna har alla utförts under olika omständigheter och i olika muskler.

På vår klinik studerades fibromyalgipatienter och kontroller under vila och under olika arbetsbelastningar. I vila och under submaximal belastning fanns det inga skillnader mellan de två grupperna, men under maximal belastning producerade patienterna endast hälften så mycket arbete som kontrollerna (A. Bengtsson et al., inlämnad för publicering). pH-sänkningen var densamma hos kontroller och patienter, vilket till exempel Vestergaard-Poulsen et al. också har funnit . Patienterna nådde alltså den nivå av pH-sänkning vid vilken smärta och trötthet hämmar arbetet efter mycket kortare tid och under en mindre arbetsbelastning jämfört med kontrollerna. Park et al. fann lägre ATP-värden i vila hos patienter med fibromyalgi . Oxidativa enzymer undersöktes av Lindh et al , som fann att 3-hydroxy CoA dehydrogenas och citratsyntas var lägre hos patienterna än hos kontrollerna.

Maximal frivillig kontraktion har undersökts vid fibromyalgi i flera studier, och alla dessa fann en minskning av muskelstyrkan, men när muskeln stimulerades elektriskt fann man normala värden. Jacobsen et al. fann en signifikant minskning av isometrisk och isokinetisk styrka i quadricepsmuskeln. Mengshoel et al. testade greppstyrka i den dominanta handen och fann en signifikant minskning av muskeluthållighet, testad genom upprepat maximalt grepptryck, dynamiskt uthållighetsarbete och statiskt uthållighetsarbete.

Bäckman et al. presenterade bevis för att den minskade styrkan berodde på en försämrad central aktivering av motoriska enheter. I en studie av Elert et al. ombads patienter och kontroller att göra 100 upprepade axelböjningar. EMG kontrollerades samtidigt. Smärta och upplevelse av ansträngning registrerades inte. Denna studie visade dock att patienter med fibromyalgi hade EMG-aktivitet mellan muskelkontraktioner. En hypotes är att detta berodde på den förlängda avslappningstiden som registrerades vid fibromyalgi . När muskeln inte är avslappnad mellan kontraktionerna kan muskelns mikrocirkulation påverkas.

När mikrocirkulationen och ämnesomsättningen i muskeln påverkas kan muskelsmärta uppstå vid arbete, men fibromyalgipatienter har smärta i vila samt utbredd smärta och allodyni som inte kan förklaras av resultaten från muskelbiopsier. Smärta kan inte förklaras av resultaten av muskelbiopsier om det inte finns ett tillstånd av central sensibilisering .

Farmakologiska analyser av smärta vid fibromyalgi visade att patienterna alla var smärtfria efter epiduralblockad . Vilosmärtan försvann, liksom de känsliga punkterna.

Effekterna av intravenös infusion av morfin, lidokain, ketamin och placebo analyserades hos 18 patienter. Endast två patienter svarade på placebo . Tretton svarade på ett eller flera läkemedel men inte på placebo. Endast tre patienter svarade inte på något läkemedel eller på placebo. Tretton patienter svarade på ketamin, som blockerar NMDA-receptorer (N-metyl-d-aspartat). Detta pekar på central sensibilisering som en viktig faktor vid fibromyalgi och sannolikheten att olika fibromyalgipatienter troligen har olika smärtmekanismer .

Sörensen et al. studerade experimentellt framkallad muskelsmärta genom infusion av hypertonisk koksaltlösning och visade att hyperalgesi vid fibromyalgi finns i fibromyalgimuskel utan smärta. I hjärnvätskan är koncentrationen av substans P högre hos fibromyalgipatienter än hos kontroller, och dessa fynd har bekräftats av Russell .

Muskelbiopsiundersökningarna visar att det inte finns några specifika förändringar entydigt för fibromyalgi. Mottaggade fibrer, raggade röda fibrer och fiberatrofi av typ 2 tyder dock på att musklerna är inblandade i patogenesen för fibromyalgi. De studier som nämns ovan tyder på att regleringen av mikrocirkulationen är störd vid fibromyalgi på ett sätt som kan leda till sensibilisering av de intramuskulära nociceptorerna. Min slutsats från studierna om muskelmetabolism vid fibromyalgi är att det finns en defekt som inte ses i vila och när patienten arbetar med en submaximal belastning, men som ses vid maximal belastning och vid statisk kontraktion.

Mekanismerna för smärta är inte desamma hos alla patienter med fibromyalgi. Det kan vara så att detta förvirrar oss alla eftersom olika fibromyalgipatienter ses beroende på om vi arbetar på en reumatologisk enhet, en allmänpraktik eller en psykiatrisk klinik.

Hursomhelst finns det hos majoriteten av patienterna ett tillstånd av central sensitisering. Hos dessa patienter kan förändringar i musklerna, såsom mitokondriella förändringar, en förändring i mikrocirkulationen och/eller en förändring i muskelmetabolismen, sensibilisera muskelnociceptorer och därmed orsaka smärta, trötthet och muskelsvaghet.

Det är viktigt för oss att förstå influenserna av andra kroniska smärtmekanismer, såsom smärtinhiberande och smärtlindrande vägar, och de kortikala och subkortikala processerna som är involverade i etableringen av kronisk smärta. Studier av både perifera och centrala faktorer kommer att vara nödvändiga innan vi uppnår en fullständig förståelse för smärta vid fibromyalgi.

.