Tabell I.

Syndrom	Förmåga	Lokus	Gen	Protein
Isolerad DMS	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1	WT1	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1	WT1
Recessivt familjärt FSGS	AR	1q25	NPHS2	podocin
Finnish CNS	AR	19q13	NPHS1	nephrin
Recessivt nefrotisk syn	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	laminin B2
Nailpatella	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS med dövhet	AR	14q24.2

Listan över mutationer som kan orsaka FSGS har ökat dramatiskt under det senaste decenniet (tabell 1). Nästan alla mutationer är relaterade till podocyten (se figur 2). Podocyten är den sista barriären för glomerulär filtrering. Spaltmembranet mellan podocyterna består av en lipidflotte som innehåller nephrin och som fungerar som en viktig mekanisk barriär mot urinproteinförlust. Podocyten är också starkt negativt laddad och stöter effektivt bort negativt laddat albumin.

Figur 2.

En mutation i NPHS1, som kodar för nefrin leder till den finska typen av medfött nefrotiskt syndrom. Detta kännetecknas kliniskt av prenatal polyhydramnios och svåra, ofta livshotande ödem i spädbarnsåldern med mycket svår proteinuri. NPHS2 kodar för podocin som fungerar som ett proteinankare för nephrin. Podocinmutationer uppvisar vanligen proteinuri under det första decenniet, men sjukdom med sen debut har också beskrivits. Wilm’s Tumor Inhibitor-genen (WT-1) är kritisk för normal utveckling och underhåll av podocyter. Mutationer i WT-1 orsakar nefrotiskt syndrom i syndrom som ofta också har genitala avvikelser. Denys Drash (manlig pseudohermafroditism, nefrotiskt syndrom och ofta Wilms tumör) och Frasiers syndrom (kvinnlig fenotyp hos ett XY-barn med FSGS och gonadoblastom) är exempel på detta. Mutationer i LAMB2, alfa-aktinin-4, TRPC6, NF2 och andra gener beskrivs också. Barn med monogena former av FSGS svarar inte på immunosuppressiv behandling.

Högriskpolymorfism i apolipoprotein L1 (APOL1) är förknippad med FSGS hos afroamerikanska barn och förebådar troligen en mer aggressiv sjukdom.

Det finns minst två möjliga mekanismer för förbättring av proteinuri genom kalcineurinhämmare. De blockerar aktivering av T-celler vid IL-2. Det postuleras att T-celler, åtminstone hos vissa patienter, kan vara inblandade i produktionen av en cirkulerande faktor (ett lymfokin) som orsakar podocytskador. Detta visas bäst av den nästan omedelbara uppkomsten av proteinuri efter njurtransplantation hos vissa patienter med FSGS. En annan mekanism kan vara den mekaniska effekten av ciklosporin när det gäller att stabilisera synaptopodin, ett viktigt element i podocyternas cytoskelett.

Och även om vissa patienter med nefrotiskt syndrom med minimala förändringar ofta initialt diagnostiseras som att de har allergiska symtom på grund av det periorbitala ödemet, så är diagnosen otvetydig när ödemet förvärras och inte reagerar på terapi och när man får en urinanalys. Proteinuri skiljer ödemet vid nefrotiskt syndrom från det beroende ödemet vid kongestiv hjärtsvikt eller svår leversjukdom.

Etiologin till nefrotiskt syndrom med minimal förändring är okänd. Det har under många år spekulerats i att MCNS är relaterat till aktivering av T-celler eftersom verkan av de mest effektiva läkemedlen – kortikosteroider, alkylerande medel och kalcineurinhämmare – alla, åtminstone delvis, verkar på T-cellen. Hittills har dock inga övertygande bevis för denna hypotes framkommit. Det faktum att många barn får återfall efter en interkursiv virusinfektion ger ett svagt stöd för denna hypotes.

Proteinuri bör bekräftas med antingen en 24-timmarsurin för proteinutsöndring eller, vilket är mer praktiskt, ett spotprov första morgonen för urinprotein/kreatininförhållande. Ett värde <0,2 (mg/mg) anses normalt och ett värde >2 är förenligt med nefrotiskt syndrom. En noggrann urinanalys bör göras för att säkerställa att det inte finns några bildade element som tyder på en inflammatorisk glomerulonefrit (t.ex. RBC-avgjutningar). Serumalbumin, kreatinin, glukos och kolesterol bör mätas.

Screening för sekundära orsaker till nefrotiskt syndrom beror till viss del på den kliniska situationen. I de flesta fall är ett C3-komplement och en ANA tillräckliga hos de flesta barn. Ett lågt C3-komplement tyder på antingen MPGN eller möjligen SLE. Hepatit B-, C- och hiv-undersökningar bör erhållas för högriskpatienter. En positiv ANA måste bekräftas med mer definitiva tester, t.ex. anti-double stranded DNA.

Rutinmässig avbildning har vanligtvis ingen roll i diagnos eller behandling av nefrotiskt syndrom, förutom att de flesta centra gör njurbiopsier med hjälp av ultraljudsstyrning i realtid.

En njurbiopsi är indicerad hos ett barn med nefrotiskt syndrom som inte har svarat på kortikosteroidbehandling eller hos ett nydiagnostiserat barn som har atypiska kliniska fynd som tyder på en annan diagnos än steroidresponsiv minimal change disease. Det kan till exempel röra sig om en högre ålder vid presentationen (>12 år), hypertoni, ett ”aktivt” urinsediment (många RBC eller RBC-avgjutningar) eller njurinsufficiens. En njurbiopsi är också rimlig hos ett i övrigt asymtomatiskt barn med signifikant persisterande proteinuri (U/Pc>1,0) vid första morgonurinen.

Se ovan under minimalt förändrat nefrotiskt syndrom.

Vad ska man göra med barnet med persisterande ödem

En del barn som inte svarar på steroider har besvärande persisterande ödem. Noggrann uppmärksamhet på natriumrestriktion är nödvändig. Eftersom dessa barn nästan alltid är hypoalbuminemiska måste diuretikabehandling förskrivas noggrant för att undvika överdriven prerenal azotemi, vilket kan leda till akut njurskada. Ibland är infusion av 1 gm/kg 25 % albumin före diuretikatillförsel användbar (se nedan). Detta bör endast göras på sjukhus av en erfaren läkare.

Loopdiuretika i en dos på cirka 1 mg/kg används ofta, ibland i kombination med ett tiaziddiuretikum. Kombinationen av furosemid och metolazon är reserverad för de mest resistenta ödena. Hypokalemi är en vanlig komplikation.

Albumin- och furosemidinfusion

Detta används på sjukhus vid svåra ödem, t.ex. symtomatisk pleurautgjutning eller ascites, svåra genitala ödem eller för att hjälpa till att rensa ut celluliter i ett ödematöst område. Det ska inte användas för rutinbehandling av ödem. Vanligtvis ges det en eller högst två gånger var 24:e timme i en dos av 1 gram/kg 25 % albumin under cirka 4 timmar. Furosemid 1 mg/kg i.v. ges 2-3 timmar in i infusionen och sedan igen i slutet av infusionen.

Patienten måste övervakas noga med avseende på hypertoni och hypotoni. Behandlingen bör fortsätta endast tills indikationen för behandlingen har förbättrats. Akut njursvikt är en ovanlig men välkänd komplikation. Hypokalemi är vanligt förekommande. På grund av riskerna bör denna behandling endast förskrivas i samråd med en barnnefrolog.

Hur är det med barnet med mycket frekventa återfall av steroidkänsligt NS?

Relapser av det nefrotiska syndromet förekommer hos 60-70 % av barnen med steroidkänsligt (minimal förändring) nefrotiskt syndrom. Ungefär hälften av dessa barn kan ha frekventa återfall definierat som mer än två återfall under en sexmånadersperiod. Om barnet upplever biverkningar av de frekventa återfallen, eller oftare av prednisonet som används för att behandla återfallen, bör tilläggsbehandling övervägas. De vanligast observerade besvärliga biverkningarna är beteendeförändringar, hypertoni, tillväxthämning och överdriven viktökning. Mindre vanliga biverkningar är posteriora subkapsulära katarakter, osteopeni och föräldrarnas ”trötthet” på grund av hanteringen av en kronisk sjukdom.

Adjuvant behandling omfattar:

• Cyklofosfamid 1-2 mg/kg p.o. i 8-12 veckor. Detta möjliggör en steroidfri remission på upp till 2 år hos 70-80 % av patienterna.

• Kalcineurinhämmare (ciklosporin eller takrolimus). Dessa är effektiva hos de flesta patienter som tillåter avtrappning av steroider, men ett snabbt återfall inträffar ofta när dessa läkemedel avbryts.

• Mykofenolat mofeteil (MMF). Detta är mindre välstuderat men möjliggör troligen en steroidfri remission hos minst hälften av barnen så länge medicineringen fortsätter.

• Rituximab. Rituximab är en monoklonal antikropp mot CD20 som utplånar B-celler. Det finns allt fler bevis för att B-cellsdepletionsterapi med rituximab kan gynna barn med ofta återkommande eller steroidberoende minimal förändringssjukdom genom att förlänga remissionen och minska den kumulativa steroidexponeringen.

• Låg dos kontinuerlig eller q.o.d. steroidterapi.

Dessa behandlingar är alla potentiellt toxiska och bör endast förskrivas i samråd med en barnnefrolog.

Så länge barnet förblir steroidkänsligt är njurbiopsi inte indicerad.

De vanligaste biverkningarna av långvarig prednisonbehandling vid nefrotiskt syndrom är bland annat cushingoid facies och habitus, beteendeförändringar, hypertoni, tillväxthämning och överdriven viktökning. Mindre vanliga biverkningar är posteriora subkapsulära katarakter och osteopeni.

Alkylaterande medel, såsom cyklofosfamid, som används hos patienter med frekventa återfall kan orsaka allvarlig leukopeni, övergående alopeci och i högre doser blåsirritation. Långsiktiga potentiella biverkningar i form av gonadskador och karcinogenes är oroväckande.

Kalcineurinhämmare kräver noggrann övervakning av blodnivåerna eftersom de har ett snävt terapeutiskt/toxiskt förhållande. Alla är potentiellt nefrotoxiska och ökar blodtrycket och infektionsriskerna. Vanliga biverkningar av ciklosporin är hirsutism och gingival hypertrofi.

Mykofenolat kan orsaka gastrointestinala störningar, leukopeni och ökad risk för virusinfektioner.

Biverkningar av rituximab är bland annat infusionsreaktioner och ökad infektionskänslighet. Det finns dock begränsade uppgifter om Rituximabs långtidseffekter.

Patienter med nefrotiskt syndrom som är steroidkänsliga har i allmänhet en god långtidsprognos. Endast cirka 5-10 % blir så småningom steroidresistenta och får en progressiv glomerulonefrit.

Å andra sidan utvecklas steroidresistenta patienter ofta till njurinsufficiens med en hastighet som varierar kraftigt mellan patologiska diagnoser och enskilda patienter.

Och även om ortostatisk proteinuri är vanligt förekommande och drabbar 3-5 % av normala tonåringar är nefrotiskt syndrom ovanligt med en uppskattad incidens på cirka 1:40 000 barn årligen.

Sekundära former av nefrotiskt syndrom kan uppstå som en komplikation till en primär sjukdomsprocess. Virusinfektioner som hepatit B och C, hiv och parvovirus B19 kan leda till nefrotiskt syndrom. Bakterieinfektioner som sekundär syfilis och koagulasnegativa stafylokockinfektioner av shuntar eller proteser kan orsaka ett immunkomplexassocierat nefrotiskt syndrom. Naturligtvis kan nefrotiskt syndrom vara ett framträdande drag i de flesta former av glomerulonefrit, inklusive akut poststreptokockglomerulonefrit, IgA-glomerulonefrit, membranoproliferativ glomerulonefrit och membranös nefrit.

Patienter med systembolagisk lupusnefrit har ofta uttalad proteinuri och nefros. Nefrotiskt syndrom kan orsakas av ett paraneoplastiskt syndrom, särskilt hos patienter med Hodgkins sjukdom. Diabetes mellitus är den vanligaste orsaken till nefrotiskt syndrom hos äldre vuxna, men är ovanligt hos barn.

Som diskuterats ovan påverkar olika mutationer podocytens struktur och eller funktion vilket leder till proteinuri. Vissa av infektionsämnena orsakar en immunkomplex nefrit medan skademekanismen hos andra patogener är osäker.

N/A

Om det nefrotiska syndromet inte behandlas kommer det att leda till anasarki, undernäring och eventuell död på grund av infektion.

Patienter med steroidresistent sjukdom, t.ex. FSGS, löper stor risk för eventuell utveckling till njursjukdom i slutstadiet som kräver dialys och/eller transplantation.

Som ödematösa barn löper dessa barn risk att drabbas av infektioner, där spontan bakteriell peritonit är den mest oroande. Detta är en medicinsk nödsituation och måste diagnostiseras (helst genom peritonealprovtagning och odling) och behandlas omgående. De vanligaste organismerna är strep pneumoniae och E. Coli. Hudinfektioner kan snabbt utvecklas till cellulit hos ett ödematöst barn.

På grund av urinförlust av faktorer som hämmar koagulationen och eventuellt relaterat till central hypovolemi löper nefrotiska patienter i återfall risk för tromboembolism. Vissa läkare rekommenderar lågdosaspirin under återfall.

När barnet har svarat på behandlingen och inte längre är ödematöst är de viktigaste komplikationerna de som är relaterade till långvarig steroidanvändning, inklusive viktökning, cushingoid facies och habitus, fördröjd tillväxt och ökad infektionsrisk.

Analyser av möjliga genetiska orsaker till FSGS kan erhållas (genetests.org), vissa på klinisk basis och andra på forskningsbasis. Avkastningen av sådana undersökningar är sannolikt störst i spädbarnsåldern och den tidiga barndomen. De barn som har en familjehistoria av nefrotiskt syndrom bör utvärderas för genetiska orsaker.

Med undantag för infektiösa etiologier finns det inga kända förebyggande åtgärder för att minska risken för nefrotiskt syndrom.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. ”Behandling av nefrotiskt syndrom i barndomen”. Pediatrics. vol. 124. 2009. s. 747-57. (En metod för behandling av steroidkänsligt nefrotiskt syndrom baserad på nordamerikanska barnnefrologers praxis. Det finns också en diskussion om steroidresistent nefrotiskt syndrom.)

Teo, S, Walker, A, Steer, A. ”Spontan bakteriell peritonit som ett tecken på nefrotiskt syndrom”. J Paediatr Child Health. 2013 Dec. pp. 1069-1071. (En färsk och koncis genomgång av spontan bakteriell peritonit vid nefrotiskt syndrom.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. ”Defining nephrotic syndrome from an integrative genomics Perspective”. Pediatr Nephrol. 2015. 51-63. (Beskriver integrativa genomiska metoder för att klassificera nefrotiskt syndrom.)

Ng, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. ”APOL1-associerad glomerulär sjukdom bland afroamerikanska barn: ett samarbete mellan kohorterna Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) och Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE)”. Nephrology Dialysis Transplantation. April 2016. (Nya uppgifter om APOL1-mutationer hos afroamerikanska barn med njursjukdom.)

Pågående kontroverser om etiologi, diagnos, behandling

Sökandet efter ett cirkulerande agens som orsakar återfall av FSGS vid njurtransplantation har pågått i två decennier. Den snabba uppkomsten av proteinuri hos vissa patienter, särskilt efter njurtransplantation, visar tydligt att det måste finnas en cirkulerande faktor, men flera lovande tester har inte överlevt upprepade tester

.