Vad betyder de?

Ladda ner hela faktabladet om onormala cfDNA-resultat.

Vad är cellfri DNA-screening (cfDNA)?

cfDNA-screening (även kallad icke-invasiv prenatal testning, NIPT, eller icke-invasiv prenatal screening, NIPS) är ett screeningtest som använder sig av bioinformatiska algoritmer och nästa generationens sekvensering av DNA-fragment i mödrarnas serum för att bestämma sannolikheten för vissa kromosomtillstånd i en graviditet. Alla individer har sitt eget cellfria DNA i blodet. Under graviditeten kommer även cellfritt DNA från placentan (främst trophoblastceller) in i moderns blodomlopp och blandas med moderns cellfria DNA. Trophoblastcellernas DNA återspeglar vanligtvis fostrets kromosomala sammansättning.

cfDNA screenar rutinmässigt för trisomi 21, trisomi 18 och trisomi 13. Screening för fostrets kön, aneuploidi av könskromosomer, andra aneuploidier, triploidi och specifika mikrodeletionstillstånd finns också tillgängliga. De tillstånd som ingår i cfDNA-panelen varierar beroende på det utförande laboratoriet. cfDNA kan inte screena för alla kromosom- eller genetiska tillstånd.

Vad betyder ett onormalt cfDNA-resultat?

Abnormala resultat indikerar en ökad risk för det angivna tillståndet. Ett onormalt resultat är dock inte diagnostiskt och patienterna bör erbjudas bekräftande testning genom ett diagnostiskt förfarande, t.ex. fostervattenprov. Ett onormalt resultat kan tyda på ett drabbat foster, men kan också utgöra ett falskt positivt resultat i en opåverkad graviditet, begränsad placentamosaikism, placenta- och fostermosaikism, en försvinnande tvilling, ett oigenkännligt tillstånd hos modern eller annan okänd biologisk förekomst.

Vad är skillnaden mellan ett ”positivt” eller ”Aneuploidy Detected”-resultat och en ”>99%”-riskpoäng?

Underskotten i rapporteringen är laboratoriespecifika, men alla betyder dock samma sak: det finns en ökad risk. Dessa resultat representerar fynd i cfDNA och kanske inte representerar fostrets kromosomala sammansättning. Ett >99% riskvärde innebär inte att det finns en större än 99% chans att graviditeten drabbas av ett tillstånd. Ett ”positivt” eller ”Aneuploidy Detected” betyder inte att fostret definitivt har ett kromosomtillstånd.

Hur exakt är ett onormalt resultat?

De här testerna marknadsförs ofta till patienter och vårdgivare som >99% exakta. Det är viktigt att inse att detta är en statistik på befolkningsnivå och gäller för alla kvinnor som undersöks. Eftersom de flesta graviditeter är opåverkade och de flesta resultat är ”låg risk” är detta test korrekt i 99 % av fallen för alla kvinnor. Chansen att ett högriskresultat indikerar ett drabbat foster är dock inte 99 % i de flesta fall. För att fastställa chansen att ett högriskresultat är sant positivt måste man beräkna det positiva prediktiva värdet.

Vad är positivt prediktivt värde?

Positivt prediktivt värde (PPV) är andelen positiva resultat som är sant positiva. Med andra ord svarar PPV på frågan: ”Hur stor är chansen att ett onormalt cfDNA-resultat innebär att fostret har detta tillstånd?”. PPV är inte bara beroende av testets sensitivitet och specificitet, utan är också starkt beroende av sjukdomens prevalens. Data från fem olika studier som utvärderar PPV för cfDNA-screening sammanfattas nedan.

Som framgår av dessa studier varierar PPV beroende på tillstånd, studiepopulationen och förekomsten av ett tillstånd i den populationen (a priori-risken) samt cfDNA-screeningens känslighet och specificitet. Även om studierna stöder att cfDNA-screening har ett högre PPV än traditionella screeningtest är det viktigt att notera att dessa PPV inte kan tillämpas universellt på patienter. PPV kommer att vara högre för patienter som har en högre a priori sannolikhet på grund av ålder eller andra screeningresultat; PPV kommer att vara lägre hos kvinnor med en lägre a priori risk. Om allt annat är lika är till exempel PPV högre för kvinnor vid 40 års ålder än vid 20 års ålder eftersom a priori risken för aneuploidi ökar med moderns ålder.

Hur förklarar jag dessa resultat för min patient?

Du kan förklara dessa resultat på samma sätt som du skulle förklara andra screeningtester, med beaktande av att cfDNA-screening har färre falskt positiva resultat än traditionell screening. Även om ett onormalt resultat kraftigt ökar oron, ger det inte ett diagnostiskt svar och ytterligare testning är nödvändig för bekräftelse. Graden av oro är starkt beroende av screeningens sensitivitet och specificitet och prevalensen av sjukdomen, som kan påverkas av det specifika tillståndet, moderns ålder, gestationsålder, ultraljudsfynd och familjehistoria.

En 44-åring som till exempel har ett förhöjt mätvärde för nacktransparens hos fostret och ett onormalt cfDNA-resultat för Downs syndrom har en mycket stor chans att få ett sant positivt resultat (eftersom prevalensen och därmed PPV är hög i denna population). Jämför detta med en 24-åring med ett normalt ultraljud och ett onormalt cfDNA-resultat för trisomi 13, som har en lägre chans att få ett sant positivt resultat (eftersom prevalensen och därmed PPV är låg i denna population). Liksom traditionell serumscreening av mödrar visar inte alla onormala resultat på samma grad av risk.

Vad händer om det också finns onormala ultraljudsfynd?

Och även om onormala ultraljudsfynd kan öka misstanken om ett visst tillstånd är ultraljudet inte diagnostiskt och bör användas som ytterligare ett verktyg för att bedöma risken. Invasiv testning behövs för att slutgiltigt bekräfta diagnosen och hjälpa till med genetisk rådgivning för bedömning av återfallsrisk, prognos och hantering.

Vad är nästa steg?

Bekräftande testning via CVS eller fostervattenprov bör erbjudas alla kvinnor med ett onormalt cfDNA-resultat. Patienter som väljer CVS för bekräftelse bör få råd om begränsningarna med denna teknik eftersom begränsad placentamosaikism kan förklara det onormala cfDNA-resultatet och kan upptäckas med CVS, särskilt när aneuploidy FISH beställs. Trophoblastceller är den primära källan till cellfritt DNA i moderns blod och är också de celler som analyseras för aneuploidy FISH-testning. En begränsad placentamosaikism kan orsaka ett onormalt cfDNA-resultat och ett onormalt CVS FISH- och/eller karyotypresultat. Celler som analyseras genom fosteranalys påverkas vanligtvis inte av begränsad placentamosaikism eftersom de i första hand härrör från fostrets hud och urin- och könsorgan.

Vad händer om min patient avböjer invasiva tester?

Om diagnostiska tester avböjs bör hanteringen av graviditeten dikteras av ultraljudsfynden och moderns indikationer. Ytterligare ultraljud och screening med fetalt ekokardiogram kan övervägas när cfDNA-resultaten är onormala. Postnatal utvärdering genom fysisk undersökning och/eller karyotyp är indicerad efter förlossningen.

Hur kan jag hitta en genetisk rådgivare?

Genetiska rådgivare är hälso- och sjukvårdspersonal med specialiserad utbildning i cfDNA-screening och den psykosociala komplexiteten kring genetisk testning och screening. De kan hjälpa dig att förklara resultaten för din patient, hjälpa din patient att förstå det genetiska tillståndet och underlätta ett beslut om ytterligare testning. Du kan hitta en genetisk rådgivare genom att använda länken ”Find a Genetic Counselor” på webbplatsen nsgc.org. Du kan också hitta mer information om enskilda genetiska tillstånd och nationella intresseorganisationer för dessa tillstånd på www.lettercase.org/prenataltesting/ .

1. Wang JC, Sahoo T, Schonberg S, Kopita KA, Ross L, Patek K, Strom CM. Diskordanta icke-invasiva prenatala tester och cytogenetiska resultat: en studie av 109 konsekutiva fall. Genet Med. 2014 Aug 7.
2. Bianchi DW, Parker RL, Wentworth J, Madankumar R, Saffer C, Das AF, Craig JA, Chudova DI, Devers PL, Jones KW, Oliver K, Rava RP, Sehnert AJ; CARE Study Group. DNA-sekvensering jämfört med standardiserad prenatal aneuploidiescreening. N Engl J Med. 2014 Feb 27; 370(9):799-808.
3. Choy KW, Kwok KY, Lau ET, et al. Discordant karyotype results among noninvasive prenatal screening positive cases. In: The Shifting Landscape of Genetic Testing: Approaches and Success Stories, Platform Session, Abstract #19, American Society of Human Genetics 2013 Annual Meeting, Boston, MA, USA, 2013.
4. Meck JM, Dugan EK, Aviram A, et al. Non-invasive prenatal screening: a cytogenetic perspective. In: Oral Platform Presentations: Cytogenetics, Abstract #17, American College of Medical Genetics and Genomics 2014 Annual Meeting, Nashville, Tennessee, USA, 2014.
5. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al. Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med. 2015 Apr 23; 372(17):1589-97.

Fact Sheet for Medical Professionals. En produkt av National Society of Genetic Counselors (NSGC) Prenatal Special Interest Group, juni 2015. Godkänd av American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), 10 juni 2015, och bör tolkas som ACOG:s kliniska vägledning.