Bakteriell flora vid inflammatorisk tarmsjukdom

I ulcerös kolit (UC) är den inflammatoriska reaktionen begränsad till tjocktarmens mukosa och submukosa med tydliga avgränsningar. Vid Crohns sjukdom (CD) kan hela mag-tarmkanalen vara involverad och inflammationen kan sträcka sig genom tarmväggen från mukosa till serosa. Områden med inflammation kan varvas med relativt normal slemhinna. Vid CD är de dominerande symtomen diarré, buksmärta och viktnedgång, medan diarré vid UC är det huvudsakliga symtomet och ofta åtföljs av rektalblödning. Båda sjukdomarna är vanliga i den industrialiserade världen, med högst incidens i Nordamerika och norra Europa.5 I en europeisk studie6 var den genomsnittliga årliga incidensen 5,9/100 000 för CD och 11,2/100 000 för UC. Den högsta debutåldern för båda sjukdomarna är mellan 15 och 30 år med en andra mindre topp mellan 55 och 80 år. CD har en högre incidens hos kvinnor än hos män. UC verkar vara mer jämnt fördelad mellan könen, med en tendens till manlig övervikt.5

Etiologin till IBD är okänd men både genetiska och miljömässiga faktorer antas bidra. Kostvanor, orala preventivmedel och amning har kommit att misstänkas som betingande faktorer. Rökning är positivt associerat med CD, icke-rökning med UC. Tarmens bakterieflora anses vara en viktig faktor för utveckling och återkomst av IBD, men exakt hur har ännu inte klarlagts. Den nuvarande behandlingen av IBD bygger främst på antiinflammatoriska läkemedel, immunomodulatorer, näringstillskott och kirurgi.

Den mänskliga mag-tarmkanalen innehåller cirka 1014 bakterier, med ett litet antal i magsäcken (<103/mL) som ökar med nedstigning i kanalen till 1011-1012/mL i tjocktarmen. Här är anaeroberna 100-1000 gånger fler än aeroberna.4,7 Bland andra positiva effekter bidrar tarmens bakterieflora till matsmältningen av näringsämnen och metaboliseringen av (pro)carcinogener och har en viktig barriärfunktion mot patogener. Kortkedjiga fettsyror produceras till exempel genom anaerob bakteriefermentering av luminala kolhydrater och proteiner; tarmepitelcellerna är beroende av kortkedjiga fettsyror (särskilt butyrat) som energikälla. Dessutom är produkter från tarmens bakterieflora såsom peptidoglykan och lipopolysackarider immunstimulerande.

Den utlösande faktorn för kronisk tarminflammation tycks på något sätt bero på floran. Hos försöksdjur som interleukin (IL)-10-bristande möss eller kemiskt behandlade råttor kommer IBD-liknande tarminflammation inte att uppstå utan närvaro av en bakterieflora i tarmen.8,9 Vid hälsa kommer det intestinala immunsvaret mot de bofasta bakterierna normalt sett att vara begränsat av tre faktorer – homoeostas i bakteriefloran, relativ ogenomtränglighet hos slemhinnans barriär och ett undertryckande immunsvar. Den genetiskt mottagliga person hos vilken tarmens bakterieflora kan inducera kronisk tarminflammation kännetecknas sannolikt av ett lågt suppressivt immunsvar eller en bristfällig förmåga att läka skadad tarmslemhinna.10

Ett defekt suppressivt immunsvar har rapporterats hos patienter med IBD.11,12 Normalt tas tarmantigener upp av makrofager eller antigenpresenterande celler och känns därefter igen av CD4+ T-celler. CD4+ T-cellerna kan delas in i undergrupper baserat på profilen för cytokinproduktion: Th1-lymfocyter producerar IL-2 och interferon-gamma och är förknippade med cellulära immunsvar och ökad IgG2-produktion. Th2-lymfocyterna producerar II-4, IL-5, IL-6 och IL-10 och är förknippade med överkänslighetsreaktioner och ökad IgG1-produktion. En balans mellan dessa cytokinprofiler är viktig för ett effektivt suppressivt immunsvar.

Mönstret för cytokinproduktion tyder på att CD är ett Th1-tillstånd.11,12 Vid CD finns det en överproduktion av IgG med relativ brist på mukosalt IgA. Vid UC finns det företrädesvis uttryck av Th2-cytokiner – IL-4 och IL-5 – och en autoimmun reaktion mot epitelceller.11,12

Hypotesen att tarmens bakterieflora bidrar till patogenesen av IBD stöds av flera experimentella och kliniska observationer hos människa. De delar av tarmen som har högst antal bakterier är de platser som är mest drabbade av IBD, dvs. den terminala ileum och kolon4 , och antibiotikabehandling har minskat sjukdomsaktiviteten både vid UC och CD.7 Tarmbakterier och deras produkter har påvisats i inflammerade slemhinnor hos patienter med Crohns sjukdom.4 Crohns sjukdom förbättras genom att avleda avföringsströmmen från det drabbade segmentet13 och även genom att tvätta ut det luminala innehållet.14 Flera grupper har undersökt sammansättningen av tarmens bakterieflora hos CD-patienter. Giaffer et al.18 fann ingen skillnad i det totala antalet anaeroba bakterier mellan aktiva CD-patienter, inaktiva CD-patienter och friska kontroller, men de fann fler aeroba bakterier och enterobakterier hos aktiva CD-patienter och färre laktobaciller hos CD-patienter än hos friska kontroller. En minskning av bifidobakterier men inte av laktobaciller har också rapporterats.19 Andra forskargrupper har fokuserat på den roll som specifika patogener spelar vid CD, t.ex. Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes och paramyxovirus, men överlag är resultaten svåra att tolka.20

Nyligen rapporterades mutationer i NOD2-genen (som bytt namn till CARD15) på kromosom 16 (IBD1-locus) vara förknippade med CD men inte med UC. NOD2-proteiner är cytosoliska proteiner som är involverade i det intracellulära erkännandet av bakteriekomponenter och aktiverar kärnfaktor κB (NF-κB), en transkriptionsfaktor som bidrar till den medfödda immuniteten. Den medfödda immuniteten är en viktig värdförsvarsmekanism som uttrycks i monocyter, granulocyter och dendritiska celler.21 Mutationer i NOD2-genen finns hos cirka 20 % av CD-patienterna. NOD2:s exakta roll är ännu inte klarlagd, men fyndet stämmer överens med hypotesen att bakteriefloran har betydelse för CD:s patogenes.

I UC-patienter upptäcks sällan en tarminfektion, men en förändring av tarmens bakterieflora har observerats. Ett ökat antal aeroba bakterier hittades i biopsier av kolonslemhinnan och i avföringsprover.15,17,22 En minskning av antalet obligat anaeroba bakterier och laktobaciller i aktiv men inte inaktiv UC rapporterades av Fabia et al.23 Ett ökat antal anaeroba bakterier har också rapporterats,17,22 om än i mindre utsträckning än hos CD-patienter.17 I detta sammanhang hittades en möjlig roll för Bacteroides vulgatus: antalet bakterier var högt och antikroppssvaret mot denna bakterie var förstärkt.22 Slemhinnebarriären hos UC-patienter har karakteriserats av ett tunt slemskikt och subnormal metabolism av butyrat i epitelcellerna.15,20 Den epiteliala butyratmetabolismen kan blockeras av bristande produktion av kortkedjiga fettsyror15 och av den svavelväte som frigörs av ett alltför stort antal sulfatreducerande bakterier.24

Den intestinala floran har undersökts inte bara vid UC och CD utan även vid pouchit. Pouchitis utvecklas hos 7-45 % av patienterna med en ileal pouch och förekommer oftast hos patienter med UC.25 Den kännetecknas av en ökning av aeroba bakterier, en minskning av anaeroba bakterier, en ökning av gallsyror och en minskning av kortkedjiga fettsyror med en efterföljande ökning av det fekala pH-värdet.25,26,27 Vissa arbetstagare har rapporterat om en ökning av anaeroba bakterier.4,28 Arbetet inom hela detta område är behäftat med inkonsekventa resultat. Studier är svåra att jämföra eftersom odlingsmetoderna skiljer sig åt, aktiv och inaktiv sjukdom inte alltid analyseras separat och läkemedelsanvändning och sjukdomens lokalisering ofta inte beaktas. Även om alla ovan nämnda resultat stöder hypotesen att tarmens bakterieflora bidrar till patogenesen av IBD, behövs mer arbete för att klargöra mekanismerna.