I det tidigare numret av Critical Care visar Friesecke och medarbetare att överlevnaden hos patienter med allvarlig mjölkacidos på grund av metforminackumulering kan vara påfallande högre än vad som förväntades utifrån den första kliniska bedömningen.

Metformin är idag det förstahandsvalet för behandling av vuxna med typ 2-diabetes. Detta läkemedel är det sjätte mest förskrivna läkemedlet i USA (> 50 miljoner recept 2009) och tas av nästan 1,5 % av den italienska befolkningen .

Metformin är ett säkert läkemedel när det används på rätt sätt till rätt utvalda patienter. I synnerhet rapporterades inga fall av mjölksyraos (en relativt vanlig biverkning av andra biguanidföreningar) i 347 prövningar med 70 490 patientår av metforminanvändning . Det verkliga livet kan dock skilja sig från forskningsmiljöer, och mjölksyraos har upprepade gånger, om än sällan, observerats hos patienter som behandlats med metformin. Antalet förfrågningar till den svenska giftinformationscentralen om metforminförgiftning har ökat tio gånger under det senaste decenniet, och 25 fall av allvarlig mjölksyraacidos rapporterades under 2007 och 2008 . Enligt American Association of Poison Control Centers kan metformin ha bidragit till 21 dödsfall i USA under 2008 . Fyrtionio fall av mjölkacidos och oavsiktlig ackumulering av metformin rapporterades till giftinformationscentralen i Pavia (Italien) från januari 2005 till augusti 2010, vilket resulterade i 11 dödsfall. Eftersom metforminanvändningen ständigt ökar – det har skett en ökning av förskrivningar med 10-15 % per år i USA och Italien – kan relaterade fall av laktacidos bli mindre sällsynta.

Uttrycket metforminassocierad laktacidos avser alla fall av laktacidos som utvecklas hos en patient som behandlas med metformin, utan någon ytterligare mekanistisk insikt. I de flesta fall kan laktacidos dock inte direkt tillskrivas metforminanvändning utan beror snarare på samtidig låg hjärtminutvolym, anemi, hypoxemi eller leversvikt. Termen metformininducerad mjölkacidos avser specifikt fall som inte kan förklaras av någon annan viktig riskfaktor än metforminöverdosering . Skillnaden mellan dessa två enheter är ibland mycket subtil och metforminackumulering kan samexistera med andra riskfaktorer, som alla bidrar till patogenesen för laktacidos.

Denna fallserie omfattar 10 patienter som lagts in på intensivvårdsavdelningen med laktacidos och metforminackumulering på grund av njursvikt . Vid intagningen var det arteriella pH-värdet 6,75 ± 0,13 och laktatemin 19 ± 5 mmol/l. Simplified Acute Physiology Score II var 88 ± 23 och den förutspådda dödligheten var 96 %. Åtta (80 %) patienter fick hjärtstillestånd under sin vistelse på intensivvården. Behandlingen bestod av stöd för vitala funktioner och njurersättningsbehandling. Trots den dramatiska svårighetsgraden av den kliniska presentationen var överlevnaden på sjukhus 50 %. Omvänt fanns det inga överlevande av 31 patienter med lika allvarlig laktacidos av andra orsaker (huvudsakligen kardiogen, septisk eller hemorragisk chock) som togs in på samma institution under samma tidsperiod.

Detta resultat ligger i linje med tidigare observationer. Hos 49 patienter som behandlades med metformin och som utvecklade allvarlig laktacidos var överlevnaden 17 % bland dem som inte hade någon läkemedelsackumulering (dvs. laktacidos berodde i själva verket på en annan utlösande händelse) och 71 % bland dem som hade metforminackumulering, trots en liknande svårighetsgrad av hyperlaktatemi . I en annan serie avled faktiskt en av 10 (10 %) patienter med laktacidos som troligen berodde på metforminackumulering, trots en initialt förutspådd dödlighet på cirka 55 % . Vi har nyligen gått igenom data för 24 kritiskt sjuka patienter med mjölkacidos och bevisad eller sannolik metforminintoxikation. Trots en förväntad dödlighet på 70 % var den observerade dödligheten 21 %. Till och med patienter med ett initialt arteriellt pH-värde på ned till 6,62, laktatemi på upp till 33 mmol/l eller Simplified Acute Physiology Score II som var så hög som 87 lyckades överleva fram till utskrivning från sjukhuset .

Det har varit känt i årtionden att mjölkacidos har en dålig prognos . Det är dock osannolikt att mjölksyra i sig är förklaringen till detta samband. Laktatproduktion är i själva verket ett adaptivt svar på hotande energibrist. Detta svar ger viss energi och en chans för cellerna att överleva, även när syretillgången eller syreutnyttjandet är bristfälligt . Cancerceller utgör på sätt och vis det bästa beviset för att laktatöverproduktion är ett effektivt svar på hypoxi. Genom att huvudsakligen förlita sig på anaerob metabolism kan maligna celler inte bara överleva utan även föröka sig i en hypoxisk miljö, så att tumörtillväxten kan överstiga angiogenesen . Enligt Brooks teori om laktatskyttlar kan laktat fungera som ett oxidativt substrat som utbyts mellan celler och vävnader . Acidos i sig kan uppstå som ett adaptivt svar på otillräcklig energiförsörjning och kan förlänga den cellulära livskraften .

Prognosen för laktacidos beror i första hand på den underliggande mekanismen och på dess reversibilitet. När mjölkacidos beror på ackumulering av metformin kan njurersättningsbehandling effektivt avlägsna det toxiska ämnet (dvs. metformin och inte laktat!) och prognosen kan vara förvånansvärt god. Situationen kan vara mycket mer komplicerad och mindre lätt reversibel när laktacidos främst beror på allvarlig hypoxi eller vävnadshypoperfusion.

Baserat på nuvarande och tidigare observationer kan man dra slutsatsen att beslutet att behandla (eller inte behandla) en patient med misstänkt metformininducerad laktacidos inte kan baseras enbart på svårighetsgraden av den kliniska presentationen. Vi anser personligen att behandlingen av den kritiskt sjuka patienten alltid bör innefatta avlägsnande av läkemedel, så länge metforminackumulering tros vara ansvarig för allvarlig mjölksyraacidos. Eftersom en metformindosering i plasma sällan är tillgänglig på de flesta centra bör intoxikation betraktas som högst sannolik när laktacidos och njursvikt är ovanligt allvarliga, andra primära förklaringar inte är uppenbara och kronisk metforminanvändning har rapporterats.

.