Introduktion

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en progressiv och nästan alltid förödande neurodegenerativ sjukdom. Den ingår i en heterogen grupp av sjukdomar som kallas motorneuronsjukdomar (MND). Den vanligaste MND hos vuxna är ALS. Den prototypiska formen av denna dödliga sjukdom involverar samtidigt både övre motorneuron (UMN) och nedre motorneuron (LMN) som fortskrider från en region av neuraxeln till andra och slutlig död, vanligen på grund av respiratorisk involvering.1

I befolkningar av europeiskt ursprung är ALS vanligare hos män än hos kvinnor (1,2-1,5:1).2 Å andra sidan visar de flesta studier att bulbar-onset ALS uppvisar en kvinnlig dominans.3,4 I motsats till andra neurodegenerativa sjukdomar är risken för att utveckla ALS som högst i åldrarna 50-75 år, för att därefter sjunka.2,5 Detta särdrag antyder att åldrande inte är en enda riskfaktor för ALS. Incidensen av sporadisk ALS rapporteras vara mellan 2,16 per 100 000 personår befolkning (genomsnitt 1,89 per 100 000/år), med en enhetlig incidens i hela Europa. Man uppskattar att den allmänna risken för ALS under hela livet är 1:400 för kvinnor och 1:350 för män. Incidensen minskar snabbt efter 80 års ålder.2 Forskningsgruppen inom World Federation of Neurology on MNDs utarbetade 1994 de diagnostiska kriterierna ”El Escorial”.6 Dessutom reviderades de år 2000 (Airlie House Criteria)7 för att underlätta diagnostisering och klassificering av ALS-patienter, särskilt för forskningsstudier (tabellerna 1 och 22).

I de tidiga stadierna av sjukdomen har patienterna störst sannolikhet att gynnas av behandling, men dessa kriterier kan ha låg känslighet för att ställa en definitiv diagnos. På grund av dessa begränsningar har kriterierna modifierats för att underlätta tidig diagnos och optimera nivåerna av diagnostisk säkerhet.8-11

Det är viktigt att utesluta behandlingsbara imitationer. Feldiagnostisering av ALS har många breda konsekvenser för patienten och neurologen. Potentiellt botande behandlingar finns för vissa ALS mimic syndrom, men fördröjning av att påbörja dessa behandlingar kan ha en ogynnsam effekt på utfallet.

Termen ALS mimic syndrom har använts för att beskriva en heterogen grupp av tillstånd som deras presentation och kliniska egenskaper kan likna dem av ALS i början.

Det skiljer sig från ALS med laboratorieavvikelser av osäker betydelse, som är en undergrupp av ALS som uppträder i samband med en definierad laboratorieavvikelse som är av tveksam betydelse för ALS patogenes.11

Såvitt vi vet finns det få publicerade studier av ALS-mimikersyndrom.12,13 Befolkningsbaserade studier har visat att nästan 10 % av patienterna med ALS-diagnos har haft en annan sjukdom.14

Mimikersyndrom

Angreppssättet till differentialdiagnosen av ALS (ALS-mimikersyndrom) kan vara i termer av anatomi, symptom eller klinisk presentation. Här diskuterar vi mimics utifrån nervsystemets anatomi.

Hjärnan

Adult polyglucosan body disease (APBD) är en sent insatt, långsamt progredierande sjukdom i både UMN och LMN, likt ALS, men den har andra neurologiska symtom som kognitiv nedgång, distal känselförlust och störningar i blås- och tarmfunktion. Magnetisk resonanstomografi av hjärnan kan avslöja en diffus ökning av vit substans-signalen på T2-viktade bilder. Diagnosen bekräftas genom att man finner karakteristiska patologiska förändringar i prover från perifer nerv, hjärnbark, ryggmärg eller hud. Det finns icke-membranbundna periodiska syra-Schiff-positiva cytoplasmatiska polyglukosankroppar i axoner och neuralskidceller.

Mutationer i genen för glykogenförgrenande enzym (GBE) är orsaken till denna sjukdom hos ashkenazi-judiska patienter, men APBD förekommer hos många olika populationer, och en avsevärd molekylär heterogenitet har noterats, med i övrigt typiska fall som saknar GBE-mutationer trots brist på enzymaktivitet.15,16

Hjärnstam och ryggmärg

Adrenomyeloneuropati som presenteras med spastisk parapares, areflexi, sfinkterstörning och sensorisk förlust. Det är en peroxisomal sjukdom som orsakas av en defekt i beta-oxidation av mycket långkedjiga fettsyror och som uppträder under deras tredje eller fjärde decennium i livet. Ökade plasmanivåer av mycket långkedjiga fettsyror ställer diagnosen.17

I multipel skleros kan en både UMN- och LMN-inblandning ses i samband med plackbildning vid rotutgångszoner, i kombination med lesioner i centrala nervsystemet (CNS). Läsioner i nivå med foramen magnum och medulla såsom infarkt, syrinx, demyelinisering och neoplasm, kan tyda på ALS med bulbärt debut, så neuroimaging kan vara väsentligt vid utvärdering av misstänkta fall av ALS.

Syringomyeli kan uppvisa atrofi och svaghet, men ett karakteristiskt mönster av dissocierad känselförlust uppträder typiskt, och sjukdomen fortskrider i en mycket långsammare takt hos en vanligtvis yngre patient än ALS. Ett annat övervägande är B12-vitaminbrist, men framträdande sensoriska fynd skiljer vanligtvis detta från ALS.

Hur som helst kan patienter ibland sakna sensoriska fynd, så det är klokt att rutinmässigt mäta en B12-vitaminnivå för att utesluta detta behandlingsbara tillstånd.

Allgroveor ”Four-A”-syndrom, en sällsynt autosomalt recessiv sjukdom som får sitt namn från kombinationen av achalasi, alacrima, binjureinsufficiens och amyotrofi.

Sjukdomen kan yttra sig från det första decenniet i livet med dysfagi och binjurebarksinsufficiens och ett brett spektrum av neurologiska problem senare i livet.

En särskild fenotyp som liknar ALS, inklusive pyramidala drag och LMN-inblandning, har beskrivits vid denna sjukdom.18

Amyotrofin i de övre extremiteterna, med dominans på ulnarsidan av händerna, liknar den vid ALS, och bulbära tecken och symtom (tungatrofi och fascikulation etc.) har lett till feldiagnos av bulbära ALS.19

Närheten mellan både UMN- och LMN-strukturer i halsryggen gör att degenerativ myeloradikulopati blir en viktig diagnostisk utmaning i fall av misstänkt ALS.

Å andra sidan är det mycket vanligt med tillfälliga fynd av cervikal spondylos hos ALS-patienter.20 Symtom som känslomässig labilitet och onormala tecken i kranieregionen är ett stöd för att skilja nackpatologi från ALS. Till skillnad från ALS är det dessutom osannolikt att cervikal spondylos orsakar LMN-tecken i handmusklerna eller utbredda fascikulationer.21

Särskilt skulle förekomsten av fascikulationer i de bulbära och lumbosakrala områdena stå i kontrast till diagnosen nackpatologi.

Rena motoriska manifestationer och utan sfinkterisk dysfunktion är inte sällsynta hos patienter med cervikal spondylotisk myelopati, som kan likna de kliniska manifestationerna av ALS, genom att använda sådana termer som dissocierad motorisk förlust eller cervikal spondylotisk amyotrofi.

Patogenesen för detta syndrom kan vara selektiv skada på den ventrala roten på grund av kompression av posterolaterala osteofyter; å andra sidan kan vaskulär insufficiens i de främre horncellerna orsakas av dynamisk kompression av navelsträngen. Detta tillstånd kännetecknas av segmentell muskelatrofi och neurogena elektromyografiska (EMG) förändringar, som kan vara multisegmentella men inte så diffusa som man finner vid ALS.21 Vi måste alltså överväga kompressiv radikulopati som en orsak till fokala LMN-tecken i en extremitet. Dessutom kan andra orsaker till polyradikulopatier såsom neuplasmer (lymfom eller leukemi), strålning och infektioner (virala och spiroketal) efterlikna ALS.

I differentialdiagnosen av långsamt utvecklande spastisk parapares måste vi överväga ärftlig spastisk parapares. Denna sjukdom särskiljs dock genom en familjehistoria tillsammans med mycket långsam utveckling, sfinkterstörning och avsaknad av LMN-, bulbär- och respiratoriskt engagemang21 .

Anterior Horn Cell

Kennedys sjukdom, är en X-bunden sjukdom hos LMN i hjärnstammen och ryggmärgen och uppträder klassiskt i tredje eller fjärde decenniet hos män med atrofi och svaghet hos bulbarmuskler, ansiktsmuskler och lemmar; Tremor, periorala fascikulationer, mild kognitiv nedsättning, sensoriska störningar och tecken på endokrin dysfunktion som diabetes mellitus, gynekomasti och testikelatrofi.22,23

Inom ovan nämnda kännetecken kan ett måttligt förhöjt kreatinkinas (CK) och en sensorisk nervaktionspotential med låg amplitud (SNAPs) bidra till att skilja det från ALS. För att bekräfta diagnosen rekommenderas ett genetiskt test för upptäckt av CAG-repeat-expansion av androgenreceptorgenen.

Hexosaminidas A (Hex-A) är ett lysosomalt enzym som bidrar till nedbrytningen av gangliosiden GM2. Ackumulering av GM2 leder till degeneration av nervceller och ger upphov till ett brett spektrum av neurologiska sjukdomar. Total brist ger upphov till en dödlig barnsjukdom, Tay-Sachs sjukdom. Partiell brist på enzymaktivitet orsakar en rad olika neurologiska störningar i vuxen ålder, som kännetecknas av kombinerad involvering av UMN och LMN, cerebellär och extrapyramidal dysfunktion samt psykos eller demens.23 Det nämns ofta i differentialdiagnosen av ALS, särskilt i atypiska fall. Vid denna sjukdom kan EDX-studier avslöja framträdande komplexa repetitiva urladdningar på nål EMG och onormala SNAPs.

Benign monomelisk amyotrofi är en annan differentialdiagnos, som speciellt efterliknar monomeliskt begynnande ALS. Den visar sig typiskt som fokal atrofi och svaghet i en extremitet, eller en del av den, utan sensorisk dysfunktion, främst i andra och tredje decenniet hos unga män. Fasciculationer är framträdande och reflexer kan vara antingen reducerade eller normala. Den kan utvecklas under några år med eventuell stabilisering. Nål EMG kan avslöja relativt glesa fibrilleringspotentialer (till skillnad från ALS) i drabbade muskler tillsammans med neurogena motor unit action potentials (MUAPs) i både kliniskt drabbade och opåverkade lemmar.

Lymphoma kan uppträda subakut med LMN-manifestationer typiskt i de nedre extremiteterna. I sällsynta fall kan lymfom uppträda med en kombination av både UMN- och LMN-tecken, vilket liknar ALS. Förutom lymfom kan Waldenströms makroglobulinemi och myelom förekomma vid MND.

Paraneoplastisk encefalomyelit kan presentera sig med enbart motorneuronsjukdom, likt ALS, och sensoriska och autonoma drag och ataxi förekommer senare. Associerade anti-neuronala antikroppar kan påvisas. Anti-amfiphysin-presentationen liknar vanligtvis PLS, men till skillnad från äkta PLS försämras den snabbt. Den anti-Ma associerade sjukdomen varierar men kan likna progressiv muskelatrofi.24 Sambandet mellan ALS och solida maligniteter är ganska oklart.

Strålning mot det retroperitoneala området eller ryggmärgsregionen kan ge upphov till ett rent LMN-syndrom i det lumbosakrala segmentet, vilket simulerar ALS med LMN-debut. Det kan uppträda många år efter bestrålningen. Myokymiska urladdningar och icke-lösliga ledningsblockeringar är utmärkande elektrodiagnostiska (EDX) kännetecken.25

Fokal muskelsvaghet och svikt i post-poliosyndromet fortskrider långsamt till andra regioner under många år, och till skillnad från ALS leder det vanligtvis inte till döden. Dessutom involverar det inte UMNs.26

Perifera neuropatier

Multifokal motorisk neuropati med ledningsblockering är en annan imitation av ALS. Den visar sig genom debut av fokal motorisk svaghet, vanligen i en distal övre extremitet, som ofta åtföljs av fascikulationer och kramper. Den har en manlig dominans (3:1) och en yngre debutålder (medelvärde 40 år), utan att några fall som är äldre än 70 år har rapporterats.

Den är långsamt progressiv, vanligtvis över månader eller till och med år. En viktig ledtråd till diagnosen är avsaknaden av muskelatrofi trots mycket betydande svaghet, förrän sent i sjukdomsförloppet. Förutom ovanstående diagnostiska ledtrådar kan anti GM1-antikropp och ledningsblockering vid nervledningsstudie differentiera denna sjukdom.

Neuromuskulära överföringsstörningar (NMT)

Den vanligaste NMT-sjukdomen i samband med isolerad eller nära nog isolerad bulbärdysfunktion är myasthenia gravis (MG). MG feldiagnostiseras ibland som MND och viz. Muskeltrötthet, som visserligen anses vara ett karakteristiskt drag för MG, förekommer hos patienter med andra neuromuskulära sjukdomar, inklusive MND. EDX-studier är kanske inte diagnostiska för MND vid sjukdom med bulbär debut men bör bidra till att utesluta primära NMT-sjukdomar, såsom MG. Kolinesterashämmare som används för behandling av MG kan ge övergående symtomlindring vid MND.26

Muskelsjukdomar

Oculopharyngeal muskeldystrofi kan simulera ALS med bulbärt debut, men i motsats till ALS involverar den vanligen ögonlocks- och extraokulära muskler. I de sällsynta fall som uppvisar bulbära manifestationer och subtil eller ingen extraokulär involvering kan en muskelbiopsi krävas för att skilja den från MND.

En annan attraktiv sjukdom är isolerad nackextensormyopati, som uppträder hos äldre personer med sänkt huvud och är förknippad med tecken på aktiv denervering i de cervikala paraspinala musklerna likt MND, men svagheten sprider sig inte till andra regioner.

På grund av distal muskelinvolvering, smärtfri asymmetrisk svaghet och sväljningssvårigheter kan inclusion body myositis (IBM) efterlikna ALS. Fascikulationer och UMN-tecken saknas dock uppenbarligen. Ett förhöjt serum-CK över rimliga titrar för denervation (> 1000 IU/L) kan vara en laboratorieindikation även om det kan vara normalt. Förutom fenotypiska likheter kan EMG visa neurogena MUAPs med fibrilleringspotentialer som ses vid ALS.

Det kan därför vara nödvändigt att utföra muskelbiopsi för att bekräfta IBM genom närvaron av randiga vakuoler och intranukleära inneslutningar.

Systemisk sjukdom

Hypertyreoidism kan missköta diagnosen som ALS. Den uppvisar tecken på kortikospinalbanan (hyperreflexi), fascikulationer, viktförlust och svaghet. Det finns dock oftast ytterligare systemiska tecken som värmeintolerans, ångest, tremor, takykardi och sömnlöshet. Det är klokt att inkludera en analys av sköldkörtelfunktionen i screeningutvärderingen av ALS-patienter (tabell 3). Svaghet kan ses vid hyperparatyreoidism och efterlikna ALS med LMN-debut. Infektion med humant immunbristvirus (HIV) kan också kliniskt efterlikna ALS. I en retrospektiv genomgång av 1700 fall av hiv-positiva patienter med neurologiska symtom dokumenterades sex fall som uppvisade ett ALS-liknande syndrom27 .

I samtliga fall var antiretroviral behandling fördelaktig antingen för att stabilisera eller bota sjukdomen. Överlag var patienterna yngre än de typiska ALS-patienterna, med tecken och symtom på UMN- och LMN-inblandning, och debut var karakteristiskt i ett monomeliskt mönster följt av snabb spridning till andra regioner under en period av veckor.

Benigna fascikulationer uppträder vanligen under 30 års ålder, med ett recidiverande-remitterande förlopp under en period av månader eller år. Den har inga andra neurologiska avvikelser. De förekommer vid en mängd olika sjukdomar och är frekventa i normalbefolkningen.

Fasciculationer med MND är vanligtvis asymtomatiska och känns inte igen förrän de upptäcks av läkaren. De är diffusa och är sällan det presenterande symtomet. Det står i kontrast till godartade fascikulationer.

Muskelfascikulationer utan svaghet bör betraktas som ett godartat fenomen, även om uppföljning (ibland 6 månader eller mer), kan krävas för att bekräfta godartad karaktär av det.

Nål EMG har särskiljande egenskaper som kan skilja benigna från MND-associerade fascikulationer.

De sistnämnda tenderar att ha en komplex vågform (neurogen MUAP), kan induceras av ledförskjutning och är förknippade med andra EDX-egenskaper av en utbredd störning av främre hornceller.28-36