Alla organismers liv är begränsade. Efter en mer eller mindre långvarig åldringsfas dör varje levande varelse. Vi accepterar alla detta oundvikliga öde som ”biologiskt” normalt, men denna fatalistiska inställning härrör till stor del från vår erfarenhet av konstgjorda objekt. Dessa utsätts för naturligt slitage under sin användning, går så småningom sönder och blir oanvändbara – ”döda” i biologisk mening. Men slitage och funktionsförlust hos tekniska föremål och åldrande och död hos en levande organism är fundamentalt olika processer. Konstgjorda föremål är ”statiska” slutna system. De består vanligtvis av samma grundmaterial som blir ”äldre” med tiden. Deras ”åldrande” följer termodynamikens lagar. Och även om vi kan ersätta defekta delar, som i en trasig bil, slits objektet som helhet långsamt ut tills det går sönder. Även om samma lag gäller för en levande organism är åldrande och död inte obevekliga på samma sätt. En organism är ett öppet, dynamiskt system genom vilket material ständigt flödar. Förstörelsen av gammalt material och bildandet av nytt material befinner sig i en permanent dynamisk jämvikt. Inom cirka sju år byter en människa ut ungefär 90 procent av det material som hon eller han är uppbyggd av. Detta kontinuerliga utbyte av substans kan jämföras med en källa, som mer eller mindre behåller sin form och funktion, men där vattenmolekylerna alltid är olika.

Åldrande och död bör därför inte ses som oundvikligt, i synnerhet inte som biologiska system har många mekanismer för att reparera skador och ersätta defekta celler. I princip är det inte nödvändigt att en levande organism åldras och dör så länge den behåller förmågan till reparation och förnyelse. Trots detta är åldrande följt av död ett grundläggande kännetecken för livet, eftersom naturen regelbundet måste ersätta existerande organismer med nya. På grund av variationer i deras genetiska material till följd av mutationer eller rekombination har dessa nya individer olika egenskaper, som under deras livstid testas för att förbättra anpassningen till befintliga miljöförhållanden. Odödlighet skulle störa detta system av mutationer och anpassning eftersom det är beroende av att det finns utrymme för nya och förbättrade livsformer. Döden är således den grundläggande förutsättningen för en friktionsfri och snabb utveckling av nya arter som framgångsrikt kan anpassa sig till förändrade miljöförhållanden. Detta är en evolutionär princip.

Döden av en organism överlåts därför inte enbart till ekologiska faktorer som sjukdom, olyckshändelse eller rovdrift. För att säkerställa utbytet av existerande organismer mot nya varianter är döden en inneboende egenskap från det första utvecklingsögonblicket. Livslängd och död är uppenbarligen programmerade, en hypotes som kallas genetiskt programmerat åldrande. Denna teori är inte särskilt kontroversiell bland forskare, även om de ofta använder slit-och-släng-argument.

Programteorin förklarar inte nödvändigtvis åldrandet som en långsam förlust av kroppsfunktioner – faktum är att det finns många organismer som dör i höjdpunkten av sina fysiologiska förmågor. Ett stort antal växtarter dör till exempel kort efter blomningen, och det finns tusentals djurarter, bland dem insekter, maskar och fiskar, där döden inträffar omedelbart efter reproduktionen eller till och med kort efter en lyckad parning. Ett av de mest dramatiska exemplen är Argiope-spindelns hane, som dör kort efter kopulationen genom ett programmerat stopp av hjärtslagen och sedan äts upp av honan. Programteorin stöds vidare av muterade varianter av Drosophila och gnagare som ger långlivade avkommor (Martin & Loeb, 2004; Trifunovic et al, 2004), liksom av genetiska defekter hos människor som Werners syndrom och andra former av progeria (accelererande åldrande). Apoptos – den programmerade och i sig självt frigjorda celldöd – är också känd som ett karakteristiskt och absolut nödvändigt fenomen för normal tillväxt och utveckling (Höffeler, 2004; Brenner & Kroemer, 2000). Dessa exempel visar tydligt att döden har en programmatisk karaktär hos många, om inte alla levande organismer.

Tesen om programmet stöds ytterligare av observationer om att varje organism har en fysiologisk livslängd som är mycket karakteristisk för dess art (Prinzinger, 1996). Det finns stora variationer i livslängd mellan olika arter, men inom en art är den potentiella livslängden relativt konstant. Exempelvis har människans maximala livslängd knappast förändrats under tusentals år. Även om fler och fler människor når en hög ålder som ett resultat av bättre medicinsk vård och kost, förblir den karakteristiska övre gränsen för de flesta människor de fyrtio (80) år som nämns i Bibeln. År 2002 levde tyska kvinnor i genomsnitt 82,0 år (1881 var det 38,5 år) och män 75,5 år (1881, 35,6; Statistisches Bundesamt Deutschland, www.destatis.de). Skillnaden i livslängd mellan män och kvinnor är också ett allmänt kännetecken för alla kulturer.

Den dramatiska ökningen av den förväntade medellivslängden från 1881 till 2002 beror inte på en ökning av den potentiella livslängden, utan på den ekologiska livslängden, som innefattar dödlighet till följd av sjukdomar, olyckor, svält, att ge efter för rovdjur och så vidare. Det är den genomsnittliga uppnåeliga ålder som en medlem av en population kan uppnå under normala ekologiska förhållanden. Potentiell eller fysiologisk livslängd utesluter dock dessa orsaker och kännetecknar den högsta ålder som en organism kan uppnå innan ”naturliga” faktorer avslutar livet. Med andra ord är de typiska gränserna för fysiologisk – men inte ekologisk – livslängd genetiskt fastställda för de två könen hos människan. Detta gäller för människan i nästan alla kulturer och för alla raser, men även för djur, såvitt känt. Dessutom, som framgår nedan, är den fysiologiska livslängden – och även de olika livsfaserna, såsom embryogeni, juvenilstadium och vuxenliv – starkt korrelerade med kroppsmassan hos alla organismer (Prinzinger, 1990).

Det är därför viktigt att söka efter den underliggande genetiska orsaken som bestämmer livslängden. En uppenbar kandidat är kroppsmassa, som har ett allometriskt och genetiskt betingat samband mellan storlek och funktion (Calder, 1984; Peters, 1983); det mest kända sambandet är att en större kroppsstorlek är starkt korrelerad med ökad livslängd (Fig 1A). Hos de flesta djur visar kronologisk livslängd (A), mätt i dagar eller år, en stark korrelation med kroppsmassa (M) enligt den allmänna ekvationen:

Schematisk bild av allometri (log-log skala) av (A) livslängd, (B) ämnesomsättning och (C) total energiförbrukning under hela livet.

1

Det vill säga, den fysiska eller kronologiska livslängden hos de flesta djur varierar konsekvent med den fjärde roten av kroppsmassan. Endast koefficienten a uppvisar en markant skillnad mellan taxa, medan exponenten är nästan konstant (övergripande intervall, 0,23-0,27). Denna korrelation gäller inte bara för vuxna, utan även för andra livsstadier; till exempel uppvisar de kronologiska varaktigheterna för embryogeni, ontogeni och den vuxna fasen identiska masskorrelationer hos fåglar (fig. 2; Prinzinger, 1979, 1990). Vi finner också att en nästan identisk exponent gäller för många andra biologiska tider (fig. 3). Det verkar uppenbart att denna allometri har mycket stor betydelse för den fysiologiska livslängden.

Duration för de tre livsstadierna hos fåglar uttryckt i olika tidsenheter.

Exempel på allometri av olika fysiologiska tider (log-log skala) hos fåglar och däggdjur. De visar alla massberoenden som är ungefär proportionella mot M+0,25 (samma lutning på kurvorna). Siffrorna inom parentes representerar det teoretiska maximala antalet av dessa cykler under ett liv (baserat på beräkningsförfarandet i figur 1; Prinzinger, 1996).

Om livslängden är genetiskt bestämd är det logiskt att anta att det finns en inre klocka som på något sätt mäter tiden och kontrollerar åldrandeprocessen. Om det inte finns några ekologiska influenser bestämmer denna klocka så småningom döden som det sista steget i ett fast program. Detta sista steg kan också bestå av en lång följd av olika processer – åldrandet i sig. Själva klockan måste kunna övervaka fysiologisk snarare än kronologisk ålder, som naturligtvis borde vara den främsta bestämmande faktorn för livslängden.

Frågan är alltså vad som får denna klocka att ”ticka”. Det finns ett stort antal teorier om vad som styr åldrandeprocesser (tabell 1), men ingen av dessa kan enkelt avgöra om fenomenet är själva klockan eller en subsidiär mekanism som styrs av klockan. Den sistnämnda kan vara helt olika i olika organismer, medan själva klockan bör ha en ganska likartad struktur för alla organismer.

För övrigt måste denna biologiska klocka fungera på cellulär nivå. Detta är också den underliggande grunden för en av de hittills mest kända teorierna på detta område, som postulerar att cellerna har en fast maximal mitotisk kapacitet, känd som Hayflick-gränsen (Hayflick, 1980), som är specifik för varje art. Den stöds av observationen att antalet celldelningar in vitro hos människor varierar omvänt med åldern: ju äldre individen är, desto färre celldelningar kan uppnås före cellulär senescens och död. Enligt vår uppfattning skulle den cellulära klockan därför mäta den biologiska tiden i antalet mitotiska celldelningar. De mekanismer som anges i tabell 1 skulle bara vara faktorer som slutligen orsakar individens död. Det finns dock många frågor som inte kan förklaras med denna teori – åldrande hos protozoer, till exempel, eller de stora skillnaderna i antalet maximala mitotiska delningar mellan olika taxa. Dessutom har endast ett fåtal arter undersökts för att avgöra om deras celler uppvisar Hayflick-gränsen.

Med avseende på frågan om hur protozoer åldras trodde man att encelliga organismer var potentiellt odödliga – det vill säga att de måste ha obegränsad kapacitet för celldelning för att ha överlevt så länge. Nya studier tyder dock på att delningarna kanske inte alltid är lika stora, så att de resulterande dottercellerna kan visa symtom på åldrande och till och med genomgå en ”naturlig” död. Detta gäller för övrigt även bakterier (Ackermann et al, 2003).

Med utgångspunkt i vårt eget arbete (Prinzinger & Hänssler 1980; Prinzinger, 1989, 1993, 1996) och Rubners (1908) och Pearls (1928) idéer har vi lagt fram en annan teori om hur cellklockan mäter tiden för att kontrollera åldrandet. Vi har nu en stor mängd uppgifter om energimetabolismen hos människan, däggdjur och särskilt hos fåglar. I likhet med livslängden har energiomsättningen ett fast matematiskt samband med den totala kroppsmassan för olika organismer. Det är också ett exponentiellt förhållande och är i princip detsamma för alla arter och för alla utvecklingsfaser (figur 1B). Massspecifik energiomsättning (S) hos organismer korrelerar med kroppsmassa (M) enligt ekvationen:

2

där S varierar med den fjärde roten av kroppsmassan (M-0,25). Till skillnad från livslängden är detta förhållande omvänt: ju större organismen är, desto lägre är dess ämnesomsättning. Detta samband är ett grundläggande fysiologiskt faktum, som testats på tusentals arter och som i ekvationen varierar exponenten från 0,23-0,27. Precis som för tidens allometri gäller den inte bara för vuxen ålder utan även för embryonala och juvenila stadier hos fåglar. Det finns endast en liten skillnad i koefficienten b mellan taxa, vilket också konstaterades i masskorrelationen för livslängd.

Nästa fråga är hur mycket energi en organism förbrukar under hela sin livslängd? Med hjälp av ekvationerna och kan vi beräkna den totala masspecifika metabolismen TM (J/g) under livslängden som produkten av A och energiproduktionen S:

3

där TM är oberoende av kroppsmassan och är konstant för alla organismer oberoende av deras fysiska livslängd (figur 1C) eftersom a och b är konstanta för varje taxa. Med andra ord uttrycks den fysiologiska livslängden i enheter för energiomsättning per gram och är nästan identisk inom ett djurtaxon (Rahn, 1989). Vi når en fast fysiologisk ålder när organismen arbetar sig igenom en ungefär konstant energimängd tills den inre klockan inleder döden. Naturligtvis är det möjligt att hitta stora skillnader i livslängd mellan arter av olika storlek och på olika evolutionära nivåer.

Dessa resultat är väl etablerade på grundval av omfattande data från mer än hundra arter. Liksom för ämnesomsättningen gäller detta förhållande uppenbarligen inte bara för fåglar utan även för många andra organismer, inklusive människor. Några specifika exempel, utöver de mer allmänna och därför viktigare överväganden som anges ovan, illustrerar på ett levande sätt olika aspekter av denna teori (McKay et al, 1935; Fries, 1980; Masoro, 1984; Paffenbarger et al, 1986). Dessa samband kan hittas för däggdjur, reptiler och andra djur och även växter (Peters, 1983; Calder, 1984), och även för många andra fysiologiska parametrar (figur 3, sidofältet och tabell 2). I dessa och andra grupper är det endast koefficienterna a och b som skiljer sig åt. Icke desto mindre uppvisar alla ungefär samma varaktighet för sina livsstadier – och har därmed nästan identiska livslängder – när deras livstid mäts i energienheter.

Vi kan naturligtvis hitta exempel och argument som motsäger denna teori (Lints, 1989; Enesco et al, 1990), men ingen teori är utan undantag. Omvänt kan en teori med så hög universalitet för alla levande organismer varken bevisas eller motbevisas av exempel som baseras på mycket få eller enstaka djurgrupper – inklusive exemplen i tabell 1.

Vad är speciellt med denna teori om maximal metabolisk räckvidd? Tillsammans med reproduktion och excitabilitet är ämnesomsättningen den tredje grundläggande systemiska egenskapen hos organismer, och därmed hos själva livet. Men i motsats till de två andra egenskaperna är ämnesomsättningen praktiskt taget identisk för alla levande varelser som lever i och andas syre – inklusive många bakterier, encelliga organismer, växter och djur – eftersom alla aeroba organismer använder sig av identiska ämnesomsättningsvägar med samma intermediärer och enzymer för att omvandla materia till energi. Det finns alltså ingen principiell skillnad mellan en encellig organism och människor eller mellan en fågel och ett träd. Ett sådant allmänt system skulle därför vara mycket lämpligt som timer för livslängd. Och eftersom alla metaboliska vägar innehåller återkopplingselement skulle det inte vara överdrivet komplicerat att föreställa sig en fysiologisk mekanism som mäter tiden i termer av den energi som används.

Praktiskt taget alla organismer producerar energi i mitokondrierna, som oxiderar födoämnen genom att kombinera dem med syre för att skapa ATP. Dessa cellulära kraftverk var troligen en gång i tiden självständiga organismer som liknade bakterier, som under evolutionens gång ”införlivades” i cellerna som energiproducenter och nu lever i symbios med ”värdcellen”. De delar sig självständigt och har sin egen arvsmassa. Oavsett hur högt utvecklade cellerna blev under miljontals år av evolution har själva mitokondrierna knappast förändrats alls. Oavsett om de producerar energi i en enkel encellig organism eller i ett komplext däggdjur har de förblivit uråldriga i sin struktur såväl som i sin allmänna funktion. Och – detta är särskilt viktigt – även de har endast en begränsad funktionalitet och en begränsad livslängd. Oavsett värdorganismen, vars livslängd tydligen kan variera markant i längd mätt i fysiska enheter, kan mitokondrierna bara producera en viss mängd energi innan de slutar fungera. Den absoluta mängd energi som mitokondrierna kan generera kan således i slutändan definiera värdorganismens livslängd. Den energimängd som redan har producerats vid en viss tidpunkt kan dessutom ge information om fysiologiska utvecklingstider (ansträngningar) i det förflutna, eftersom vissa synteser alltid kräver specifika energimängder, oberoende av värdorganismens evolutionära tillstånd. Många forskare över hela världen är nu sysselsatta med att undersöka denna mitokondriella teori om åldrande. Den nämns oftast i samband med skador på mitokondriernas membran som orsakas av fria radikaler.

En annan positiv aspekt av teorin om maximal metabolisk räckvidd är att den är mycket tillgänglig för experimentell undersökning. Hastigheten i energimetabolismen skulle därför vara en fylogenetiskt gammal, enkel och allmän parameter genom vilken biologiska system mäter sin genetiskt bestämda fysiologiska tid. Det bör dock upprepas: det är bara en teori.