US Pharm. 2009;34(11):26-39.

Ovissheten är stor när det gäller att välja lämpligt antidepressivt medel för patienter med diagnosen major depression (MDD), inte bara för att studierna inte har rapporterat några skillnader i effekt mellan olika medel, utan också för att endast 11-30 % av patienterna uppnår remission med den första behandlingen, även efter ett år.1,2 Detta har följaktligen lett till att kliniker har använt sig av en metod som bygger på trial-and-error-metoder för att behandla depression.3 Dessutom gjordes den senaste stora revideringen av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) år 2000.4 År 2005 publicerades en riktlinje för att se över viktiga säkerhetsfrågor som hade uppstått om vissa medel, t.ex. nefazodon, samt för att se över två nya antidepressiva medel som godkändes det året, escitalopram och duloxetin.5 Revidering och uppdatering av DSM-IV-TR (manuskriptet till DSM-V) är inte planerad förrän i maj 2012. Det finns därför ett behov av en aktuell genomgång för att hjälpa kliniker att besluta om lämpliga medel för behandling av enskilda patienter.

Studien Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) från 2007 försökte utveckla och utvärdera genomförbara behandlingsstrategier för att förbättra de kliniska resultaten för patienter med behandlingsresistenta depressioner som identifierades med en pågående större depressiv episod.6 Specifikt syftade STAR*D till att fastställa vilken av flera behandlingar som är det mest effektiva ”nästa steg” för patienter som inte uppnår remission med en första eller efterföljande behandling eller som inte kan tolerera behandlingen. De övergripande resultaten av denna studie visade att farmakologiska skillnader mellan psykotropa läkemedel inte översattes till väsentliga kliniska skillnader, även om tolerabiliteten skiljde sig åt.6

Syftet med den här artikeln är att gå igenom behandlingsbevis som finns tillgängliga i litteraturen för att tillhandahålla en snabbreferens som hjälper klinikerna att bestämma sig för lämplig substans, med beaktande av biverkningar, läkemedelsinteraktioner och läkemedelssäkerhet, samt patientens egenskaper.

Vad är depression?

Depression kan vara en kronisk eller återkommande psykisk störning som uppvisar flera symtom såsom nedstämd stämning, förlust av intresse eller glädje, skuldkänslor, störd sömn eller aptit, låg energi och svårigheter att tänka.7 Depression kan leda till en betydande försämring av en individs förmåga att sköta vardagliga åtaganden. Depression kan också leda till självmord, en tragedi som står för förlusten av cirka 850 000 liv i världen varje år.7

Prevalens och riskpopulationer

Det finns uppskattningsvis 121 miljoner människor i världen som drabbas av depression.7 År 2000 var depression den fjärde största bidragande orsaken till den globala sjukdomsbördan bland alla sjukdomar, och år 2020 förväntas den stiga till den näst största bidragande orsaken till den globala sjukdomsbördan, näst efter hjärtsjukdomar.7

Populationer som löper större risk att drabbas av depression är bland annat kvinnor, personer i åldern 24-45 år och personer som har släktingar i första gradens led med depression. Kvinnor löper ökad risk att drabbas av depression fram till 50-årsåldern, och deras livstidsrisk är två gånger större än männens. Personer mellan 24 och 45 år upplever den högsta graden av depression. Slutligen löper förstagradssläktingar till deprimerade patienter 1,5 till 3 gånger större risk att drabbas av depression än andra.4,8

Patofysiologi och farmakoterapi Rationale

Biologiska och psykosociala orsaker har antagits i ett försök att beskriva depressionens patofysiologi. Farmakologiska medel kommer att inriktas på de biologiska orsakerna kopplade till dysreglering av neurotransmittorerna. Denna dysreglering beskrivs ofta som en brist i nivåerna av neurotransmittorer i hjärnan. Norepinefrin-, serotonin- och dopaminnivåerna kan vara minskade hos patienter med depression, vilket innebär att en minskad mängd neurotransmittorer förknippas med sjukdomen.8 Farmakoterapins logik har varit att förstärka dessa brister genom att blockera återupptaget eller förhindra enzymatisk metabolism av neurotransmittorer via antidepressiva medel. Sammantaget syftar dessa mekanismer till att öka nivån av neurotransmittorer antingen genom att tvinga neuronen att starta oftare och producera fler neurotransmittorer eller genom att förhindra nedbrytning av själva neurotransmittorn.

Farmakologiska medel

Flera klasser av medel finns för närvarande tillgängliga för att behandla depression. De omfattar bland annat selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), tricykliska antidepressiva medel (TCA), monoaminoxidashämmare (MAOI) och serotonin-norepinefrinåterupptagshämmare (SNRI).

Antidepressiva läkemedel har förknippats med en ökad risk för självmordstankar och suicidalitet hos barn, ungdomar och unga vuxna i placebokontrollerade korttidsstudier av MDD. Den som överväger att använda något antidepressivt läkemedel hos ett barn, en tonåring eller en ung vuxen måste väga denna risk mot det kliniska behovet. Korttidsstudier visade inte på någon ökning av risken för suicidalitet med antidepressiva medel jämfört med placebo hos vuxna över 24 år, och det fanns en minskad risk med antidepressiva medel jämfört med placebo hos vuxna som var 65 år och äldre. Depression och andra psykiatriska störningar är i sig förknippade med ökad risk för självmord. Patienter i alla åldrar som börjar med antidepressiv behandling bör övervakas på lämpligt sätt och observeras noga för klinisk försämring, suicidalitet eller ovanliga beteendeförändringar.9

Selektiva serotoninåterupptagshämmare4,10: SSRI anses vara förstahandsalternativ när det gäller behandling av patienter med depression. Dessa läkemedel inkluderar citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin och sertralin (TABELL 1). De viktigaste biverkningarna i denna klass är illamående, kräkningar och diarré, som är dosberoende effekter och tenderar att försvinna efter de första behandlingsveckorna. Hos vissa patienter kan SSRI-preparat orsaka agitation och sömnstörningar, som också försvinner med tiden. Sexuell dysfunktion är en biverkan som förekommer med alla antidepressiva medel, men verkar vara vanligast med SSRI.

Serotoninsyndrom (dvs. buksmärta, diarré, svettning, förändring av mentalt status, njursvikt, kardiovaskulär chock och eventuellt död) är en sällsynt biverkning av SSRI. Serotoninsyndrom kan uppstå vid en ökning av SSRI-dosen eller vid intag av SSRI tillsammans med örtmediciner som johannesört eller med illegala droger. Slutligen kan kombinationen av SSRI med MAOIs också leda till dödliga läkemedelsinteraktioner med utveckling av serotoninsyndrom. När kliniker känner ett behov av att byta från den ena klassen av medel till den andra föreslås att minst fem halveringstider förflyter mellan den tidpunkt då SSRI:n stoppas och MAO:n startas.4 Av alla medel i klassen har fluvoxamineringen den högsta graden av läkemedelsinteraktioner, eftersom den hämmar flera leverenzymer som CYP450 1A2, 2C19, 2C9, 2D6 och 3A4. Fluoxetin följer fluvoxamins läkemedelsinteraktionsfrekvens nära med hämning av CYP 2C9, 2D6 och 3A4. Slutligen har citalopram och escitalopram minst läkemedelsinteraktioner, eftersom de hämmar 2D6-enzymerna i mindre utsträckning.

När man beaktar patientens egenskaper och säkerhet är SSRI-preparat säkra att använda i de flesta patientgrupper, inklusive de med befintlig hjärtsjukdom, astma, demens och hypertoni. De äldre, som är särskilt benägna att drabbas av ortostatisk hypotension samt viktnedgång, kan ha störst nytta av att använda SSRI eftersom dessa medel ger viktökning och saknar antikolinerga aktiviteter.

Tricykliska antidepressiva medel4,10: TCA blockerar återupptaget av noradrenalin och serotonin, men de har också affinitet för alfa1-, H1- och muskarinreceptorer och orsakar därmed antikolinerga biverkningar. Det finns två underklasser av medel tillgängliga inom denna klass, de tertiära och sekundära amin-TCA:erna (TABELL 2). De sekundära amin-TCA:erna (desipramin, maprotilin, nortriptylin) har mindre affinitet för alfa1-, H1- och muskarinreceptorerna och orsakar därför färre antikolinerga biverkningar än de tertiära amin-TCA:erna (t.ex. amitriptylin, amoxapin, klomipramin, doxepin, imipramin).

De viktigaste biverkningarna av denna klass av medel är ortostatisk hypotension, QT-förlängning, sömnighet, muntorrhet, suddig syn, förstoppning och viktökning. I allmänhet har tertiära amin-TCAs mer serotoninaktivitet jämfört med sekundära amin-TCAs, som har mer noradrenalinaktivitet, vilket orsakar mindre sömnighet, somnolens och viktökning.

Det är känt att TCAs hämmar både CYP 2C19- och 2D6-enzymerna.11 De metaboliseras också i mindre utsträckning av CYP 1A2- och 3A4-enzymerna.12 Av denna anledning, även om läkemedelsinteraktioner med dessa medel kanske inte är det primära bekymret, rekommenderas försiktighet när man kombinerar TCAs med SSRIs, eftersom TCAs plasmanivåer kan öka med upp till det fyrdubbla, vilket kan leda till toxiska effekter.13,14

När man beaktar patientens egenskaper och säkerhet är TCA kontraindicerade vid vissa specifika hjärttillstånd, t.ex. patienter med anamnes på arytmier, sinusnodens dysfunktion eller konduktionsdefekter. Försiktighet rekommenderas med äldre personer, eftersom de är mer känsliga för kolinerga blockader samt ortostatisk hypotension. Vidare kommer personer som också lider av demens att vara särskilt känsliga för de toxiska effekterna av muskarinblockad på minne och uppmärksamhetsspannvidd och skulle i allmänhet må bäst om de fick antidepressiva medel med lägst grad av antikolinerga effekter. Slutligen bör försiktighet iakttas när man överväger att börja med TCA hos patienter med självmordstankar på grund av höga dödlighetsrisker vid överdosering. Den dödliga dosen är endast åtta gånger den terapeutiska dosen, så om TCAs intas i en överdos kan de blockera sinoatrialknutan i hjärtat.

Monoaminoxidashämmare4,10: De MAOIs som finns tillgängliga inkluderar isokarboxazid, fenelzin, selegilin och tranylcypromin (TABELL 3). Förutom selegilin, som är en selektiv MAO B-hämmare, hämmar alla andra medel både MAO A- och B-enzymerna som ansvarar för serotonin-, noradrenalin- och dopaminmetabolismen i hjärnan. På grund av allvarliga biverkningar och nödvändiga dietrestriktioner reserveras MAO-preparat i allmänhet för patienter som har misslyckats med andra antidepressiva medel.

Hypertensiv kris kan uppstå när patienter som tar MAOIs intar livsmedel som innehåller tyramin, såsom öl, vin, lagrad ost och rökt kött. Denna reaktion visar sig som en akut debut av svår huvudvärk, illamående, nackstelhet, hjärtklappning, bröstsmärta och förvirring. MAOIs kan också orsaka serotoninsyndrom. Som tidigare nämnts uppträder detta syndrom oftast när MAOI tas samtidigt med andra serotonerga medel, t.ex. SSRI, eller om venlafaxin, en SNRI, administreras strax efter ett MAOI. När patienter övergår från ett SSRI med kort halveringstid till ett MAOI är det viktigt att en tvåveckors tvättperiod respekteras mellan utsättning av SSRI och start av MAOI. Om SSRI:n är fluoxetin, som har en lång halveringstid, bör tvättperioden vara 5 veckor.4 Andra biverkningar kan förekomma med MAOI:er, t.ex. ortostatisk hypotension, viktökning, sexuell dysfunktion och sömnlöshet.

På grund av den höga frekvensen av läkemedelsinteraktioner med dessa medel bör försiktighet iakttas vid förskrivning till patienter med astma som använder sympathomimetiska bronkodilatatorer. Hos patienter med hypertoni kan MAOIs framkalla ortostatisk hypotension, särskilt vid samtidig behandling med diuretika.

Serotonin-Norepinefrinåterupptagshämmare4,10: SNRI:er som desvenlafaxin, duloxetin och venlafaxin kan också användas som förstahandsmedel (TABELL 4). Dessa läkemedel är säkrare än TCA:er och deras biverkningar liknar SSRI:s, inklusive illamående, kräkningar och sexuell dysfunktion samt förhöjt blodtryck.

Venlafaxin har visat sig orsaka en ökning av blodtrycket i 3 % till 13 % av fallen, medan desvenlafaxin rapporterades orsaka en ökning av blodtrycket i endast 1 % till 2 % av fallen.10 Således rekommenderas att man undviker att använda venlafaxin till patienter med okontrollerad hypertoni eftersom medlet kan förvärra tillståndet. Duloxetin har mer noradrenalinaktivitet än båda de tidigare nämnda medlen och är därmed användbart vid fysiska symtom som muskelvärk, huvudvärk, magproblem och generaliserad smärta, som ofta förekommer hos svårt deprimerade patienter. På grund av dess effektivitet vid smärtsymtom har duloxetin också godkänts för andra indikationer som fibromyalgi och diabetisk perifer neuropatisk smärta.15 Slutligen har alla tre medlen mer serotonin- än noradrenalinaktivitet vid lägre doser och mer noradrenalin- än serotoninaktivitet vid högre doser, och har därmed dosberoende biverkningar.

Andra antidepressiva medel4,10: Det finns flera andra antidepressiva medel som i sin verkningsmekanism skiljer sig från de tidigare beskrivna läkemedelsklasserna.

Norepinefrin-dopaminåterupptagshämmare (NDRI) såsom bupropion med omedelbar frisättning (IR) av märket Wellbutrin (finns även i långtidsverkande doseringsformer såsom Wellbutrin XL, Wellbutrin SR, Budeprion SR, Budeprion XL och Buproban) kan användas som förstahandsmedel för att behandla depression (TABELL 5). Deras biverkningar liknar SSRI:s, med minimala serotonineffekter som illamående och viktökning och liten eller ingen sexuell dysfunktion. Bupropion har visat sig ha positiva effekter på Parkinsons sjukdomssymptom hos vissa patienter, men det kan också framkalla vissa psykotiska symtom, kanske på grund av dess agonistiska verkan på det dopaminerga systemet.16

Slutligt finns ytterligare tre antidepressiva medel med blandad verkan att tillgå: mirtazapin, nefazodon och trazodon (TABELL 5). Alla tre medlen blockerar olika serotoninreceptorer och har därmed olika effekter. Mirtazapin orsakar mer viktökning genom att öka aptiten. Nefazodon har begränsad användning på grund av hepatotoxicitet och CYP3A4-enzymhämning, vilket leder till läkemedelsinteraktioner. Trazodon blockerar serotoninreceptorer i stor utsträckning, med dålig bindning till muskarinreceptorer. Biverkningar som sedering, huvudvärk, minnesstörningar, muntorrhet och förstoppning kan förekomma. Försiktighet rekommenderas också vid användning av trazodon hos män på grund av risken för priapism.

Slutsats

I allmänhet har antidepressiva läkemedel visat sig vara lika effektiva; Därför bör valet av läkemedel baseras på biverkningar, läkemedelsinteraktioner, säkerhet och patientens önskemål. Flera algoritmer finns tillgängliga för att vägleda klinikern under patientens behandling, särskilt den nyligen uppdaterade algoritmen från Texas Department of State Health Services för behandling av MDD (uppdaterad i juli 2008).17 Om patienterna uppvisar ett partiellt svar kan klinikern välja att öka dosen, byta till ett alternativt medel eller ge en kombination av antidepressiva medel. Om patienterna tvärtom inte svarar eller inte tål läkemedlet är det också lämpligt att byta till ett alternativt medel, med hänsyn till att terapeutiska effekter vanligen uppträder mellan 4 och 6 veckor, även om biverkningar kan uppträda efter en veckas behandling.4,17 Dessutom, även om biverkningarna uppträder tidigt i behandlingen, försvinner de i allmänhet efter 2 till 3 veckor.4,17 Trots detta kan det antidepressiva medel som med störst sannolikhet kommer att säkerställa patientens förbättring och säkerhet, åtminstone delvis, bestämmas genom försök och misstag. Med tanke på svårigheten att förutsäga vilket läkemedel som kommer att vara både effektivt för och tolereras av en enskild patient är det klokt och användbart att känna till ett brett spektrum av antidepressiva medel.

1. Song F, Freemantle N, Sheldon TA, et al. Selektiva serotoninåterupptagshämmare: metaanalys av effekt och acceptans. BMJ. 1993;306:683-687.
2. Geddes JR, Freemantle N, Mason J, et al. SSRIs versus other antidepressants for depressive disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001851.
3. Rush AJ, Wisniewski SR, Warden D, et al. Selecting among second-step antidepressant medication monotherapies: predictive value of clinical, demographic, or first-step treatment features. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:870-881.
4. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
5. Arbetsgruppen för svår depressiv störning. Guideline Watch: Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder. 2nd ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2005.
6. Cain RA. Navigating the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study: practical outcomes and implications for depression treatment in primary care. Prim Care Clin Office Pract. 2007;34:505-519.
7. Depression. Världshälsoorganisationen. www.who.int/mental_health/management/depression/definition/en. Besökt den 5 oktober 2009.
8. Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al. Farmakoterapi: A Pathophysiologic Approach. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2005.
9. Revideringar av produktmärkningen. Suicidalitet och antidepressiva läkemedel. FDA. www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/UCM173233.pdf. Tillgänglig den 5 oktober 2009.
10. Läkemedelsinformation. Micromedex Healthcare Series. Greenwood Village, CO: Thomson Micromedex. www.micromedex.com. Besökt den 5 oktober 2009.
11. Shin J-G, Park J-Y, Kim M-J, et al. Inhibitoriska effekter av tricykliska antidepressiva medel på humana cytokrom P450-enzymer in vitro: mekanism för läkemedelsinteraktion mellan TCAs och fenytoin. Drug Metab Dispos. 2002;30:1102-1107.
12. Brown CH. Översikt över läkemedelsinteraktioner med SSRI-preparat. US Pharm. 2008;33(1):HS3-HS19.
13. Spina E, Scordo MG, D’Arrigo C. Metaboliska läkemedelsinteraktioner med nya psykofarmaka. Fundam Clin Pharmacol. 2003;17:517-538.
14. Bergstrom RF, Peyton AL, Lemberger L. Quantification and mechanism of the fluoxetine and tricyclic antidepressant interaction. Clin Pharmacol Ther. 1992;51:239-248.
15. Cymbalta (duloxetinhydroklorid) bipacksedel. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; februari 2009. http://pi.lilly.com/us/cymbalta-pi.pdf. Tillgänglig den 5 oktober 2009.
16. Goetz CG, Tanner CM, Klawans HL. Bupropion vid Parkinsons sjukdom. Neurology. 1984;34:1092-1094.
17. Suehs B, Argo TR, Bendele SD, et al. Texas Medication Algorithm Project Procedural Manual. Major Depressive Disorder Algorithms. Texas Department of State Health Services; juli 2008. www.dshs.state.tx.us/mhprograms/pdf/TIMA_MDD_Manual_080608.pdf. Tillgänglig den 5 oktober 2009.
För att kommentera denna artikel, kontakta [email protected].