In 1920 hölls Shriners kejserliga session i Portland, Oregon. Under den sessionen antog medlemmarna enhälligt en resolution som lades fram av W. Freeland Kendrick som (när han tjänstgjorde som kejserlig potentat) lade fram resolutionen som skapade Shriners Hospitals for Children. Det första sjukhuset i systemet öppnades 1922 i Shreveport, Louisiana. Det tillhandahöll ortopedisk vård för barn.
Shriners Hospitals for Children samarbetade nära med United States Southern Command och andra militära kommandon, inklusive armén och flygvapnet, Guatemalas kombinerade militärstyrka och via USA:s ambassad, USA:s hälsoministerium & Human Services och USA:s ministerium för hälsa &.USA:s utrikesdepartement för att ordna medicinska visum och transporter till USA, ”med ett globalt engagemang för barn runt om i världen”.
1962 anslog Shriners of North America 10 miljoner dollar för att upprätta tre sjukhus som specialiserade sig på behandling och rehabilitering av brännskadade barn. Efter att ha besökt 21 universitetsbaserade medicinska institutioner fattade man beslutet att bygga sitt första barnbrännskadesjukhus på campus vid University of Texas Medical Branch i Galveston, Texas.
1994 publicerade Chronicle of Philanthropy, en branschpublikation, resultaten av den största studien av välgörenhetsorganisationers och ideella organisationers popularitet och trovärdighet. Studien visade att Shriners sjukhus rankades som den nionde ”mest populära välgörenhetsorganisationen/non-profitorganisationen i Amerika” av över 100 undersökta välgörenhetsorganisationer. 40 % av amerikanerna över 12 år valde ”Love” (älskar) och ”Like A Lot” (tycker mycket om) för Shriners sjukhus.
I september 2008 drabbades Shriners sjukhus i Galveston av betydande skador från orkanen Ike. Sjukhuset var då stängt för renovering och vård för barn med akuta brännskador tillhandahölls på andra Shriners sjukhus för barn. Shriners hade övervägt att stänga anläggningar i Shreveport, Louisiana, Greenville, South Carolina, Erie, Pennsylvania, Spokane, Washington, Springfield, Massachusetts och Galveston, Texas, vilket innebar att totalt 225 bäddar försvann. I juli 2009 röstade dock Shriners National Convention med en överväldigande majoritet mot att stänga några sjukhus och för att reparera och återöppna anläggningen i Galveston.
Under 2009 sade Douglas Maxwell, sjukhusens verkställande direktör, att han och andra Shriners är övertygade om att sjukhusväsendet kommer att kunna fortsätta att vara solvent på lång sikt, trots en donation som på grund av den dåliga ekonomin sjönk från 8 miljarder dollar till 5 miljarder dollar på mindre än ett år. Maxwell uppgav i juli 2009 att några av anläggningarna kan komma att bli öppenvårdscentraler för kirurgi och att de kommer att börja acceptera försäkringsbetalningar (för det mesta av vården) för första gången i sjukhusens 87-åriga historia. Maxwell sade att barn som lider av brännskador, ortopediska sjukdomar, ryggmärgsskador och gomspaltsskador kommer att fortsätta att behandlas utan kostnad för deras familjer.
I maj 2015 blev Shriners Hospitals for Children medlem i Mayo Clinic Care Network, ett nationellt nätverk av organisationer som arbetar för att bättre betjäna patienter och deras familjer genom läkares samarbete.