Abstract

Hyperkalcemi är en känd metabolisk komplikation vid sarkoidos, men det är sällan en uppenbar manifestation. Långvarig hyperkalcemi och hyperkalciuri kan orsaka nefrokalcinos och kronisk njursvikt. Även om akut njursvikt har beskrivits är det också en sällsynt presentation hos patienter med sarkoidos. Vi beskriver två patienter med sarkoidos som presenterades med svår hyperkalcemi och försämrad njurfunktion. Nivåerna av bisköldkörtelhormon undertrycktes på lämpligt sätt. Detta ledde till ett omfattande sökande efter orsaken till hyperkalcemin. Slutligen, efter en lymfkörtelbiopsi i båda fallen, fastställdes diagnosen sarkoidos, hyperkalcemin försvann och njurfunktionen förbättrades i båda fallen efter administrering av prednison.

1. Introduktion

Om hyperkalcemi är en känd metabolisk komplikation till sarkoidos är det sällan en presentationsmanifestation. Hyperkalciuri är den vanligaste defekten i kalciummetabolismen med en prevalens på 50-62 % . Även om hyperkalcemi hos 11 % och njursten hos 10 % av patienterna med sarkoidos har rapporterats, är kliniskt signifikant hyperkalcemi mindre frekvent och är i allmänhet asymtomatisk och förekommer hos mindre än 5 % av patienterna . Ihållande obehandlad hyperkalcemi och hyperkalciuri kan leda till nefrokalcinos, njursten och njursvikt . Vi rapporterar två fall av sarkoidos, där den initiala presentationen var markant förhöjda serumkalciumnivåer och akut njursvikt, vilket utgjorde en diagnostisk utmaning.

2. Fall 1

En 56-årig kaukasisk man lades in tre gånger på sjukhus under tre månader för återkommande buksmärtor. Han beskrev den som en intermittent krampande smärta, belägen i epigastriet, med viss utstrålning till vänster nedre kvadrant. Han upplevde också intermittent illamående, kräkningar och vattnig diarré. Smärtan förvärrades av att ligga i ryggläge och förbättrades av att sitta upprätt. Han förnekade att han hade feber, frossa eller andra associerade symtom. Han noterade också överdriven törst och ökad urinering men förnekade dysuri eller hematuri. Det konstaterades att han hade persisterande hyperkalcemi och njurinsufficiens (se tabell 1). En genomgång av hans journal visade att han hade lagts in på sjukhus två gånger under de föregående två månaderna med liknande symtom. Varje gång noterades hyperkalcemi (serumkalcium 13,3 respektive 13,5 mg/dl) och akut njurinsufficiens (BUN 44 mg/dl och kreatinin 2,1 mg/dl). Serum- och urinproteinelektroforeser var negativa. 1,25-dihydroxyvitamin D-nivån var 69 ng/mL (referensintervall 22-67 ng/mL) och en samtidigt erhållen PTH-nivå var 6,9 pg/mL (referensintervall 14-72 pg/mL). Hans tidigare sjukdomshistoria var endast signifikant för nefrolithiasis. Han tog inga mediciner regelbundet. Fysisk undersökning visade ett blodtryck på 129/80 mmHg, hjärtfrekvens 80/min regelbunden. Han var febril och verkade inte vara i akut nödläge. Hans kardiopulmonella undersökning var okej. Bukundersökningen avslöjade mild ömhet i epigastriumområdet och vänster nedre kvadrant utan några tecken på vaksamhet eller stelhet. Tarmljudet var aktivt. Röntgen av den akuta bukserien visade inte på någon akut process. Laboratorieundersökningen visade normal CBC och urinanalys. Spetsvärdet för serumkalcium var 13,5 mg/dL (referensintervall 8-10 mg/dL), och joniserat kalcium var förhöjt till 1,68 mmol/L (referensintervall 1,10-1,30 mmol/L). Serumkreatininnivån var 3,4 mg/dL (0,5-1,4 mg/dL). 1,25-dihydroxyvitamin D-nivåerna var förhöjda och nivåerna av parathormon (PTH) var lämpligt undertryckta (se tabell 1). Serumnivån av angiotensinkonverterande enzym var förhöjd till 98 enheter/L (referensintervall 8-52 enheter/L). Han behandlades med intravenös vätskehydrering och loopdiuretika medan etiologin till hyperkalcemin söktes, inklusive en omfattande utredning för ockult malignitet och granulomatösa sjukdomar. Röntgen av bröstkorgen var normal. Datortomografi av bröstkorg, buk och bäcken utfördes. Skelettscanningen var okej. CT Chest visade subtil mediastinal adenopati (figur 1), och efterföljande biopsi (figurerna 2 a och 2 b) bekräftade diagnosen sarkoidos. Kortikosteroidbehandling inleddes och hyperkalcemin försvann så småningom, och njurfunktionen förbättrades också (BUN 32, kreatinin 1,8 mg/dL).

Figur 1

CT Chest visar mediastinal lymfadenopati.

(a)

(b)

.
(a)
(b)

3. Fall 2

En 59-årig kaukasisk kvinna noterades tillfälligtvis ha hyperkalcemi och förhöjt blodtryck under rutinmässig laboratoriescreening i öppenvården. Hon uppgav att hon hade mått bra. Hon förnekade att hon haft trötthet, illamående, anorexi, förstoppning, muskelvärk eller förändringar i sensoriet. Hon klagade inte över polyuri eller polydipsi. Hon uppgav dock att hon av vana drack 32 till 44 ounces vatten under dagen. Hon hade oavsiktligt gått ner 25 pund i vikt under de senaste sex månaderna. Hon hade en avlägsen historia av nefrolithiasis 1960 och tillfälliga bilaterala höftsmärtor. Hon angav också en historia av avlägsnande av en hudförändring på näsan, som rapporterades som ”godartad”. Hon förnekade att hon tog vitaminer eller andra växtbaserade kosttillskott. Det fanns ingen familjehistoria av endokrina sjukdomar. Hon hade ingen historia av tobaksrökning, alkoholkonsumtion eller användning av illegala droger. Hon hade inte tagit några mediciner. Fysisk undersökning visade ett förhöjt blodtryck på 210/98 mmHg som väsentligt sjönk till 146/86 med behandling. Muntemperaturen var 99,4 F (37,4 °C); pulsen hade en regelbunden rytm med en hastighet på 80 bpm. Hon var alert, orienterad och verkade inte vara i akut nödläge. Hennes lungor var klara vid auskultation med normala andningsansträngningar. Ett systoliskt ejektionsljud av grad 2/6 hördes över vänster bröstbensgräns. Buken var mjuk och inte känslig vid palpation. Muskelstyrkan var normal och symmetrisk i alla extremiteter. Hon visade sig ha normokrom normocytär anemi med ett hemoglobin på 9,9 g/dl. Serumkalciumnivån noterades vara ihållande förhöjd under en period av 6 månader med en toppnivå på 14,0 mg/dL (intervall från 11,4 till 14,0 mg/dL). Njurfunktionen var nedsatt med ett toppvärde för serumkreatinin på 2,4 mg/dL (intervall 1,7-2,4 mg/dL). BUN varierade mellan 26 och 32 mg/dL. Kalcium i 24 timmars urin var förhöjt med 448 mg och 587 mg uppmätt vid två olika tillfällen (referensintervall 100-300 mg/dygn). Serumfosfat- och 25 hydroxivitamin D-nivåerna låg inom normala gränser (se tabell 1). PTH-nivån var lämpligt undertryckt och PTH-relaterad peptid (PTHrP) var förhöjd. Man misstänkte en diagnos av ockult malignitet. Angiotensinkonverterande enzym (ACE) var förhöjt (se tabell 1). Röntgenbilder av bröstkorg och ryggrad var negativa liksom mammografi, benmärgsbiopsi och benröntgen. En omfattande utvärdering visade inte på malignitet. En datortomografi av bröstkorgen utfördes som en del av en malignitetsutredning, och den visade en gränslös mediastinal adenopati i det paraaortiska och pretracheala området och subkarinala området (figur 3). Biopsi av lymfkörtlarna bekräftade diagnosen sarkoidos (figurerna 4 a och 4 b). Med steroidbehandling försvann hyperkalcemin (Ca = 9,2 mg/dL) och njurfunktionen förbättrades också (BUN 21,3 mg/dL, kreatinin 0,8 mg/dL).

Figur 3

CT Chest som visar mediastinal lymfadenopati.

(a)

(b)

.
(a)
(b)

4. Diskussion

Hyperkalcemi är en vanlig klinisk entitet som man stöter på nuförtiden på grund av den rutinmässiga multikanalkemiska screeningen. Den vanligaste orsaken till hyperkalcemi i öppenvården är primär hyperparatyreoidism, medan malignitet är den vanligaste orsaken till hyperkalcemi hos sjukhusvårdade patienter. Andra orsaker till hyperkalcemi, inklusive sarkoidos, är relativt ovanliga. Båda våra patienter presenterade tydligt förhöjda serumkalciumnivåer (13,5 och 13,3 mg/dL), och det fanns inga andra kliniska ledtrådar som tydde på sarkoidos som diagnos. Båda patienterna hade lämpligt undertryckta PTH-nivåer vilket tyder på att orsaken till hyperkalcemin inte var bisköldkörtelhormonberoende. Patient 2 hade också ett förhöjt PTHrP vilket tydde på en ökad sannolikhet för malignitet. Båda patienterna genomgick en omfattande men fruktlös sökning efter malignitet.

Sarkoidos är en idiopatisk, multisystemisk och granulomatös sjukdom. Den drabbar människor av alla raser och etniska grupper i alla åldrar. Dess högsta incidens är mellan 20 och 39 år. Incidensen bland afroamerikaner är ungefär tre gånger så hög som bland vita amerikaner och tenderar att inträffa senare i livet.

Den grundläggande avvikelsen vid sarkoidos innebär att det bildas immungranulom i olika organ. Lungan och de intrathorakala lymfkörtlarna är de viktigaste organsystemen som är involverade, men alla organ kan påverkas . De frekventa extrathorakala involveringsställena inkluderar perifera lymfkörtlar, ögon, hud och lever, var och en finns i cirka 10-25 % av fallen . Sarkoidos uppvisar vanligen de avvikelser som upptäcks på en röntgenbild av bröstkorgen (8-60 %), men presentationen kan variera beroende på flera faktorer, t.ex. ålder, kön, ras, sjukdomens varaktighet och de ställen där sjukdomen är involverad. Den europeiska befolkningen är mer benägen att presentera sig asymtomatiskt eller med erythema nodosum, medan symtomatiska och multiviscerala presentationer är vanliga hos afroamerikaner. De första symtomen vid presentationen omfattar respiratoriska symtom i 30 % av fallen, konstitutionella symtom som trötthet (27 %), viktminskning (28 %), feber (10-27 %) och erythema nodosum (3-44 %) . Lofgrens syndrom är en akut form av sjukdom som består av artrit, erythema nodosum och bilateral hilar adenopati (9-34 %) och presenterar sig olika hos män och kvinnor .

Som nämnts ovan, även om hyperkalcemi förekommer i cirka 11 % av fallen av sarkoidos , är kliniskt signifikant hyperkalcemi mindre vanligt , och vi tror att det är ännu mer sällsynt som det presenterande draget. Vi kunde dock inte fastställa hur ofta det är det presenterande symtomet. Även om akut njursvikt har beskrivits som ett tecken på sarkoidos är det sällsynt.

Mekanismen för hyperkalcemi vid sarkoidos är inte helt klarlagd. Normalt spelar nivåerna av D-vitamin och dess aktiva metabolit 1,25-dihydroxyvitamin D en viktig roll i upprätthållandet av serum CA++-nivåerna.

Vitamin D erhålls antingen från endogen produktion av D-vitamin i huden eller genom intag av D-vitamin. D-vitamin hydroxyleras till 25-hydroxyvitamin D i levern, som därefter omvandlas till 1,25-dihydroxy D i de proximala njurtuberkulerna av enzymet 1, α-hydroxylas. Detta enzym regleras noggrant av parathormon (PTH), serumkalcium och fosfornivåer .

In 1939 rapporterade Harrell och Fisher förekomsten av hyperkalcemi hos 6 av 11 patienter med sarkoidos . Vid senare studier, 1979, var Papapoulos et al. och Bell et al. bland de första att erkänna att nivåerna av 1,25-dihydroxyvitamin D är förhöjda hos patienter med sarkoidos. De höga nivåerna av 1,25-dihydroxyvitamin D är den troliga orsaken till hyperkalcemi, men överproduktion av benresorberande cytokiner och PTHrP kan också spela en roll . Nivån av PTHrP var förhöjd hos en av våra patienter, men i fall 1 var den normal. Zeimer et al. beskrev två fall av sarkoidos med hyperkalcemi och förhöjt PTHrP. De visade också att i en arkivstudie av 20 lymfkörtelbiopsier med den patologiska diagnosen sarkoidos, där immunohistokemisk analys påvisade PTHrP i makrofager med granulomata i 17 av 20 biopsier (85 %) . Det renala 1, α-hydroxylaset aktiveras av PTH och undertrycks av 1,25-dihydroxyvitamin D . Makrofagenzymet påverkas inte av någon av dessa faktorer. I stället är en av dess viktigaste trofiska aktivatorer cytokinen interferon gamma . Brist på återkoppling som svar på ökade nivåer av 1,25-dihydroxyvitamin D leder till en ökad kalciumabsorption i tunntarmen och ett överskott av benresorption hos patienter med sarkoidos, vilket leder till hyperkalcemi.

Diagnosen av sarkoidos kan vara svår att ställa, särskilt i atypiska populationer, med tanke på variationen i presentationen av de inblandade organen. Hyperkalcemi kan vara en ledtråd till diagnosen, särskilt i fall utan pulmonella symtom eller fynd på lungröntgen. Sarkoidos bör övervägas hos patienter med hyperkalcemi, låga PTH-nivåer och förhöjda kalcitriolnivåer. Som nämnts ovan kan långvarig hyperkalcemi och hyperkalciuri orsaka nefrokalcinos och njursvikt . Även om allvarlig hyperkalcemi är sällsynt vid sarkoidos , kan patienterna uppvisa allvarlig hyperkalcemi i samband med njursvikt, vilket var fallet hos våra patienter.

Behandling av hyperkalcemi på grund av sarkoidos ligger utanför ramen för denna artikel. Den har dock granskats av Conron et al. och Sharma och diskuteras här endast kortfattat. De terapeutiska alternativen omfattar rehydrering, ett loopdiuretikum för att främja kalciumsekretionen och kortikosteroider . Kortikosteroider har varit förstahandsbehandling vid behandling av hyperkalcemi i samband med sarkoidos på grund av deras effektivitet när det gäller att snabbt korrigera hyperkalcemi.

Prednison i 20 till 40 mg/dygn är det läkemedel som väljs för att minska den endogena produktionen av 1,25-dihydroxyvitamin D. Insättande av steroider orsakar en relativt snabb minskning av cirkulerande 1,25-dihydroxyvitamin D- och serumkalciumnivåer inom 3 till 5 dagar . Patienter med asymtomatisk mild hyperkalcemi bör rekommenderas att undvika solexponering och D-vitaminrik kost och upprätthålla en vätskebalans på mer än 2 liter per dag. Rollen av att undvika mejeriprodukter och kalciumfattig kost är kontroversiell eftersom det finns få bevis för att det påverkar kalciumbalansen .

Ketokonazol är ett alternativ för patienter där steroidanvändning är kontraindicerad. Det hämmar de cytokrom P450-länkade enzymsystem som är involverade i steroidsyntesen inklusive 25(OH) D3-1a-hydroxylas . Hydroxiklorokin ger också liknande effekter och kan användas hos patienter som inte tål ketokonazol eller som utvecklar onormala leverfunktionstester . Metotrexat och azathioprin kan också bidra till att kontrollera hyperkalcemi genom att minska granulombildningen .

5. Slutsats

Vi rapporterar två patienter med sarkoidos, där svår hyperkalcemi i samband med akut njursvikt var den ovanliga presentationen. Det var först efter omfattande undersökningar som diagnosen sarkoidos bekräftades. Sarkoidos utan pulmonella symtom kan utgöra en diagnostisk utmaning men bör misstänkas hos patienter med icke parathyreoidberoende hyperkalcemi. Tidig upptäckt och lämplig behandling av hyperkalcemi sekundär till sarkoidos bör förhindra utveckling av nefrokalcinos och njursvikt.

Acknowledgments

Författarna tackar Jinie Shirey för att hon har förberett den här uppsatsen och James Richard, DO för hans hjälp med patologimaterialet.