Abstract
Behandlingsmetoderna för primärt gastriskt diffust storcelligt B-celligt lymfom (PG-DLBCL) har förändrats avsevärt under de senaste decennierna. Begränsad information om trenderna för det kliniska utfallet för PG-DLBCL-patienter har dock rapporterats. Här genomförde vi en retrospektiv analys med hjälp av databasen Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) för att jämföra överlevnadstrenderna för PG-DLBCL-patienter från 1973 till 2014. Patienterna delades in i 2 epoker baserat på diagnosåret i förhållande till immunterapi med anti-CD20-antikroppen rituximab som godkändes 1997 och blev ett allmänt använt läkemedel år 2000. Det fanns en signifikant förbättring av överlevnaden bland PG-DLBCL-patienter som diagnostiserats under epoken 2001-2014 () jämfört med patienter som diagnostiserats under epoken 1973-2000 (), med 5 års total överlevnad på 53 % respektive 47 % (). Multivariabel analys visade att epoken 2001-2014 (HR = 0,892, ) var förknippad med lägre dödlighet och att patienter med högre ålder, svart ras, avancerat stadium och manligt kön var förknippade med dålig prognos. Även om utfallet för PG-DLBCL har förbättrats avsevärt med tiden behövs effektivare terapier för äldre patienter för att ytterligare förbättra deras överlevnad.
1. Introduktion
Primärt gastriskt diffust stort B-celligt lymfom (PG-DLBCL) är det vanligaste extranodala non-Hodgkin lymfomet (NHL) . Patienter med denna typ av lymfom tenderar att presentera sig i ett begränsat stadium och har en relativt gynnsam prognos . Tidiga studier gynnade radikal gastrektomi som det första alternativet i hanteringen av PG-DLBCL eftersom dess roll i diagnos, stadieindelning och behandling av denna sjukdom . I och med de senaste framstegen inom den diagnostiska tekniken, tillgången till mer aggressiva kemoterapieregimer och oron för de komplikationer som orsakas av gastrisk resektion har kirurgi dock ersatts av kemoterapi och strålbehandling vid behandling av PG-DLBCL. Flera forskare har till och med föreslagit att kirurgi bör undvikas eftersom de fann att den totala överlevnaden (OS) i den icke-kirurgiska gruppen inte var sämre än i den kirurgiska gruppen . Deras observationer tyder på att kemoterapi i kombination med eller utan strålning kan vara att föredra.
Den anti-CD20-antikroppen rituximab testades för behandling av B-cellslymfom i slutet av 1990-talet och godkändes av FDA i november 1997. Tillägget av rituximab till kemoterapiregimer som CHOP har förbättrat resultatet för många subtyper av B-celliga NHL-patienter och gett 10-30 % överlevnadsfördelar. Det är dock oklart om rituximab skulle kunna förbättra OS för PG-DLBCL-patienter, eftersom de kontroversiella resultaten från olika studier på en enskild institution.
Och även om betydande förändringar i behandlingsstrategier för PG-DLBCL, inklusive en minskning av kirurgi, tillgång till mer intensiva kemoterapiregimer och tillämpning av rituximab, har inträffat under de senaste två decennierna, återstår det fortfarande att klarlägga hur dessa förändringar påverkar patienternas överlevnad. Med hjälp av databasen Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) syftade denna studie till att jämföra förändringarna i det kliniska utfallet av PG-DLBCL under de senaste två epokerna (1973-2000 och 2001-2014) i USA, att identifiera vilken undergrupp när det gäller kön, ras, stadium och ålder som kan vara mest påverkad och att utvärdera skillnaden i utfallet som rapporterats i den publicerade litteraturen i förhållande till resultaten från denna studie.
2. Metoder
2.1. Datakälla
Datakällan för den här studien kom från databasen Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) från National Cancer Institute i USA. SEER är ett program som samlar in och publicerar data om cancerincidens, behandling och överlevnad från befolkningsbaserade cancerregister, som representerar cirka 28 % av den amerikanska befolkningen . De 18 registren i SEER-18 omfattar ungefär 25 % av den vita befolkningen, 26 % av den svarta befolkningen, 38 % av den spansktalande befolkningen, 44 % av indianerna och Alaska (A/PI), 50 % av asiaterna och 67 % av Hawaiianerna/öarna i Stilla havet. Dessa 18 SEER-register omfattar Atlanta, Detroit, Greater California, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, Kentucky, Los Angeles, New Mexico, New Jersey, Rural Georgia, Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San Jose-Monterey, Alaska Native Tumor Registry, Louisiana och Utah.
2.2. Studiekohort
Seer-databasen använder den tredje utgåvan av International Classification of Disease for Oncology (ICD-O-3) för att klassificera cancerhistologi och topografi. Patienter med PG-DLBCL i den här studien identifierades med hjälp av ICD-O-3-koder för histologi (9680 diffust stort B-celligt lymfom , NOS och 9684, malig. lymfom, stort B, diffust och immunoblastiskt) och anatomiskt lokaliserat i magsäcken (ICD-O-3 topografikod: C16).
För den här studien inkluderade vi patienter med PG-DLBCL som diagnostiserats mellan 1973 och 2014. Vi extraherade direkt information om PG-DLBCL inklusive diagnosår, ålder vid diagnos, ras/etnicitet, kliniskt stadium, kön, riktad kirurgi, strålningsomkodning, överlevnadstid och vitalstatus med hjälp av programvaran SEER∗Stat. Patienterna delades in i två epokgrupper baserat på diagnosår, 1973-2000 eller 2001-2014. Den senaste eran förväntades återspegla den minskade användningen av kirurgi, tillämpningen av mycket mer intensiva kemoterapiregimer, tillgängligheten av rituximab och framsteg inom den stödjande vården. Tidsperiodens inverkan på överlevnaden stratifierades ytterligare efter ålder (<60 år och ≥60 år), ras (vit, svart och annan), kön (män och kvinnor) och sjukdomsstadium (begränsat, Ann Arbor I och II, avancerat och Ann Arbor III och IV). Eftersom information om stadium inte fanns tillgänglig för DLBCL förrän efter 1983 begränsas därför epokens inverkan på överlevnad baserat på stadium till två tidsperioder: 1983-2000 och 2001-2014. Variablerna tidsperiod för diagnosen, ålder, ras, stadium och kön genomgick både univariata och multivariata analyser för att bedöma deras prognostiska värde på överlevnaden. Endast de fall med känd information om ras och stadium ingick i den multivariata analysen.
2.3. Statistisk analys
Statistisk analys utfördes med hjälp av programvaran SEER∗Stat 8.3.5 och Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Kaplan-Meier överlevnadskurvor ritades upp och log-rank-test användes för att jämföra skillnaden i överlevnad. Multivariat analys med hjälp av Cox proportionella riskmodeller användes för att fastställa effekten av diagnostidpunkt, ras, ålder, kön och sjukdomsstadium på överlevnaden. Ett värde < 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant f.
3. Resultat
3.1. Patientkarakteristika och behandlingstrender
Från 1973 till 2014 registrerades totalt 7051 PG-DLBCL-patienter i SEER-databasen. Av dessa diagnostiserades 2865 fall under perioden 1973-2000 och 4186 fall under perioden 2001-2014. Patientkarakteristika för de två epokerna visas i tabell 1. De PG-DLBCL-fall som analyserades i denna studie innehöll 3944 (55,9 %) män och 3107 (44,1 %) kvinnor. Majoriteten av patienterna (5692, 80,7 %) var vita, 528 (7,5 %) var svarta och 793 (11,2 %) var av annan ras. Information om stadieindelning fanns endast tillgänglig för patienter som diagnostiserats efter 1983. Bland patienter med känt sjukdomsstadium var 4184 fall (59,3 %) i tidigt stadium (definierat som Ann Arbor-stadier I och II) och 1962 fall (27,8 %) i avancerat stadium (definierat som Ann Arbor-stadier III och IV) PG-DLBCL.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Analysen utesluter okända eller saknade värden.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
En analys av den patientbehandlingsinformation som finns tillgänglig i SEER-databasen avslöjade märkbara förändringar av behandlingsstrategierna för PG-DLBCL under de senaste decennierna. Användningen av kirurgi har minskat från70,3 % under perioden 1973-1980 till mindre än 10 % under perioden 2011-2014, medan strålbehandling har minskat från 36,4 % under perioden 1973-1980 till mindre än 20 % under perioden 2011-2014 (figur 1). Kombinationen av kemoterapi och immunterapi har blivit den vanligaste behandlingen för PG-DLBCL under de senaste åren.
(a)
(b)
(a)
(b)
3.2. Kliniska resultat
Den totala 5-årsöverlevnaden (OS) för hela PG-DLBCL-populationen var 51 %. Som framgår av figur 2 var 5-års OS för patienter som diagnostiserades under perioden 2001-2014 53 %, vilket är en betydande förbättring jämfört med perioden 1973-2000 (47 %, ).
Åldern tycks ha en stor påverkan på patientens överlevnad oberoende av era. Förbättringar av överlevnaden mellan de två epokerna observerades endast hos patienter under 60 år, där 5-års OS förbättrades från 56 % till 68 % (figur 3(a)). Ingen förbättring av den totala överlevnaden observerades hos patienter som var 60 år och äldre (figur 3(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Bedömningen av patienternas överlevnad visade en trend av förbättring i alla raser under epoken 2001-2014 (figur 4), även om en sådan förbättring i vissa rasgrupper inte uppnådde statistisk signifikans på grund av ett litet antal fall. De övergripande resultaten för patienter av svart ras förblev relativt dåliga jämfört med andra raser, även under den senaste epoken. Överlevnadsförbättring observerades hos manliga patienter med sjukdomar i begränsad och avancerad fas (figur 5). Stadium förblir i sig självt förknippat med överlevnad, även under den senaste epoken. Individer med sjukdom i begränsat stadium hade lägre risk att dö än patienter med avancerat stadium. Intressant nog observerades förbättringen av den totala överlevnaden främst hos manliga patienter (figur 6).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
3.3. Univariat och multivariabel analys
Univariatanalys identifierade att sjukdom som diagnostiserats under den senaste eran (2001-2014), yngre ålder och begränsat stadium var associerade med bättre överlevnad, och svart ras var associerat med dålig överlevnad (tabell 2). Vid multivariat Cox-regression (tabell 2) hade patienter som diagnostiserats under den senaste eran lägre risk för död jämfört med den tidigare eran (2001-2014 eran jämfört med 1973-2000 eran: HR = 0,892 (0,836 till 0,952)). Patienter äldre än 60 år, svart ras, avancerat stadium och män var förknippade med sämre OS (tabell 2). Dessa resultat överensstämde med resultaten från den univariata analysen.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Diskussion
Behandlingsmetoderna för PG-DLBCL har under de senaste decennierna skiftat från kirurgi som huvudmetod till ett mer konservativt tillvägagångssätt med hjälp av systemisk immunkemoterapi med eller utan strålbehandling . Effekten av det nuvarande terapeutiska tillvägagångssättet för magsäcksbevarande behandling är likvärdig med eller överlägsen den för magsäcksresektion. I denna befolkningsbaserade studie rapporterade vi för första gången att den totala 5-årsöverlevnaden har förbättrats från 47 % under perioden 1973-2000 till 53 % under perioden 2001-2014 för hela populationen av PG-DLBCL-patienter som registrerats i SEER-databasen. Denna förbättring var mest signifikant hos vita, yngre och manliga patienter.
Förbättringen av OS hos PG-DLBCL-patienter kan tillskrivas de nya behandlingsmetoderna och den förbättrade stödjande vården. Den icke-randomiserade studien av German Multicenter Study Group visade att 5-årsöverlevnaden var jämförbar mellan icke-kirurgisk grupp och kirurgisk grupp hos patienter med extranodal DLBCL . Gastrektomi för PG-DLBCL rekommenderas därför inte utom i nödsituationer som allvarlig blödning eller perforation. För närvarande accepteras strålkonsolidering följt av kemoterapi med eller utan rituximab för sjukdom i tidigt stadium och systemiskt av de flesta kliniker. Tillägg av rituximab till kemoterapiregimer som CHOP har bekräftats förbättra den totala överlevnaden avsevärt hos patienter med aggressivt B-celligt NHL . Det är dock fortfarande kontroversiellt om behandlingen med rituximab kan ge en överlevnadsfördel för PG-DLBCL. Olszewski et al. rapporterade att tillsats av rituximab i CHOP kunde förbättra överlevnaden hos äldre patienter med extranodal DLBCL och minska den lymfomrelaterade dödligheten för DLBCL i mag-tarmkanalen . Sohn et al. fann dock att tillägg av rituximab inte hade någon inverkan på resultatet för patienter med PG-DLBCL . Jang et al. rapporterade också att tillägg av rituximab till CHOP-regimen inte ger någon fördel hos patienter med primärt extranodalt DLBCL, även om de specifika extranodala platserna inte specificerades .
Ett viktigt resultat i vår studie är den signifikanta förbättringen av överlevnaden hos patienter under 60 år. Den troligaste orsaken är att unga patienter har större chans att få intensiv kemoterapi och ny läkemedelsbehandling. De övergripande resultaten för patienter under 60 år är dock fortfarande otillfredsställande. Även under den senaste tiden var den totala 5-årsöverlevnaden endast 68 %. Tyvärr var resultaten för patienter som var 60 år och äldre mycket sämre, med endast 42 % överlevnad 5 år efter diagnosen under perioden 2001-2014.
Raskskillnader hos patienter med DLBCL har rapporterats tidigare . Vår studie visade sämre resultat hos patienter av svart ras jämfört med vita och andra raser. De möjliga förklaringarna kan vara att svarta patienter med DLBCL var mer benägna att presentera ogynnsamma prognostiska faktorer vid diagnosen: sjukdom i avancerad fas, B-symtom och extranodala platser . Lägre behandlingsfrekvens och fördröjd behandlingsstart kan också bidra till det dåliga kliniska resultatet .
Med avseende på kön visade manliga patienter en signifikant förbättring av överlevnaden. Den underliggande mekanismen var i stort sett okänd. En möjlig förklaring skulle kunna vara livsstilsförändringar såsom rökstopp.
Stadium är en oberoende prognostisk faktor för DLBCL. Det är dock värt att notera att den totala 5-årsöverlevnaden i SEER-databasen endast var cirka 56 % för patienter i tidigt stadium under den senaste tiden, vilket är lägre än vad som rapporterats i kliniska prövningar av studier från enskilda institutioner. I Southwest Oncology Groups (SWOG) randomiserade fas III-studie var 5-årsöverlevnaden 82 % för patienter i tidigt stadium som behandlades med 3 cykler CHOP i kombination med RT och 72 % för patienter som fick 8 cykler CHOP . En japansk fas II-studie som utvärderade icke-kirurgisk behandling av PG-DLBCL i tidigt stadium visade en tvåårig överlevnad på 94 % . Under rituximab-eran rapporterade Tanaka et al. en 3-års OS på 90 % för patienter med lokaliserad sjukdom och 64 % för patienter med avancerat stadium . De möjliga faktorer som bidrar till diskrepansen mellan resultaten från SEER-analysen och studier från enskilda institutioner inkluderar de inneboende brister som är förknippade med SEER-analysen. Information om specifik behandlingsregim och behandlingstid finns inte tillgänglig i SEER-databasen. Detta gör det svårt att fastställa hur stor andel av PG-DLBCL-patienterna som faktiskt fick rituximab och andra kemoterapiregimer. Avsaknaden av centraliserad patologgranskning och centraliserad bildgranskning skulle kunna leda till en enhetlig patologisk diagnos och stadieindelning av patienter i olika register inom SEER-18. Dessa begränsningar bidrar sannolikt till den diskrepans som beskrivs ovan.
När det gäller SEER-data med över 7000 fall av PG-DLBCL-patienter visar ändå att stadium och ålder förblir som starka prognostiska faktorer. Det finns fortfarande rasskillnader i utfallet. Även om en förbättring av överlevnaden mellan de två epokerna observerades, hade äldre patienter fortfarande en dålig prognos. Trots den betydande förbättringen av överlevnaden under den senaste tiden är den totala överlevnaden fortfarande otillfredsställande för PG-DLBCL-patienter. Mer effektiva terapeutiska metoder behövs för att ytterligare förbättra det kliniska utfallet för PG-DLBCL-patienter.
Datatillgänglighet
De dataset som analyserades under den aktuella studien finns tillgängliga i SEER:s arkiv och kan erhållas från: https://seer.cancer.gov.
Intressekonflikter
Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.
Författarnas bidrag
Pan-pan Liu och Yi Xia har bidragit lika mycket till detta arbete.
Acknowledgments
Detta arbete stöddes av bidrag från Science and Technology Program of Guangzhou, Kina (nr. 201804010483), National Natural Science Foundation of China (nr. 81502573 och 81600154) och Young Teacher Fund of Sun Yat-sen University (nr. 16ykpy20).