INLEDNING
Trimetylaminuri eller syndromet med fisklukt är en sällsynt metabolopati som kännetecknas av en defekt i enzymsystemet flavinmonooxygenas 3 (FMO3) i levern. Hos friska individer reoxiderar leverenzymet trimetylamin (TMA) till den luktfria föreningen trimetylamin-N-oxid (TMANO).
Den massiva utsöndringen av TMA i urin, svett, utandningsluft och andra kroppssekretioner är inte giftig, men ger en intensiv fiskig kroppslukt. De kliniska konsekvenserna av detta tillstånd är av psykosocial karaktär och beror på att patienterna blir socialt avvisade och att de inte får någon förklaring till sina symtom. Många utvecklar personlighetsstörningar, besatthet av kroppshygien, ångeststörningar och allvarliga depressiva syndrom1 . De första symptomen uppträder i barndomen, men förmodligen är medicinsk okunskap, tillsammans med bristande kunskap hos patienten, som ofta är ovillig att konsultera, den främsta orsaken till att diagnosen fördröjs.
Diagnosbekräftelsen är enkel och utförs genom kvantifiering av TMA och TMANO2 i urinen. Det finns för närvarande ingen etiologisk behandling, men kontrollerad eliminering från kosten av livsmedel som är rika på kolin och TMANO, som är de viktigaste prekursorerna till TMA, minskar symtomen kraftigt och patienterna förbättrar sin livskvalitet avsevärt.
KLINISKT FALL
En 30-årig kvinna som sedan barnsben led av kroppslukt som hon beskrev som liknade lukten av fisk. Detta symptom förvärrades av intag av havsfisk, ägg och baljväxter. Han hade konsulterat flera gånger utan att få något svar på sitt problem. När hon kom till vårt center hade hon gjort efterforskningar på internet och var medveten om att denna sjukdom fanns. Patienten hade ingen personlig historia av intresse. Fysisk undersökning var normal och lever- och njursjukdomar kunde uteslutas.
Med klinisk misstanke om ett fall av primär trimetylaminuri kontaktade vi laboratoriet för pediatrik och neurologi vid Radboud-universitetet i Nijmegen (Nederländerna), ett referenscentrum i Europa för trimetylaminuri, där en biokemisk undersökning av urinen utfördes. Två urinprover lämnades in före och 12 timmar efter intag av 300 mg färsk havsfisk (överbelastningstest) och koncentrationen av TMA och TMANO kvantifierades med hjälp av magnetresonansspektroskopi. TMA-koncentrationen i basalurinprovet var 30 |imol/mmol kreatinin (normalt:
μmol/mmol kreatinin) tillsammans med odetekterbara TMANO-koncentrationer, vilket är diagnostiskt för trimetylaminuri. Efter överbelastning med fisk observerades en ökning av TMA till 260μmol/mmol kreatinin och TMANO till 210μmol/mmol kreatinin (tabell 1).
Resultat av den biokemiska undersökningen
| TMA (mmol/mol kreatinin) | TMAO (mmol/mol kreatinin) | TMAO/TMA + TMAO % (oxidation %) | TMAO/TMA + TMAO % (oxidation %) | ||
| För att äta fisk | 30 | 11 | 11 | 11 | 26 |
| Efter intag av fisk | 260 | 210 | 44 |
TMA: trimetylamin; TMANO: trimetylamin N-oxid. Referensvärden före intag av fisk: TMA
Efter biokemisk bekräftelse begärdes en genetisk undersökning som visade på en tidigare ej beskriven mutation. Den kodande delen av FMO3-genen analyserades genom denaturerande gradientelektrofores och de avvikelser som hittades karaktäriserades genom fluorescerande DNA-sekvensering. Patienten visade sig vara homozygot för T307P-varianten (c.919A>C) i exon 7 av FMO3-genen.
I enlighet med patientens önskemål utformades en kolinkontrollerad, normokalorisk diet med adekvat intag av kolhydrater, fetter och proteiner med högt biologiskt värde (0,8 g/kg). Ett vitaminkomplex rikt på folsyra och riboflavin tillsattes. Hon utvärderades på nytt efter tre månader och symtomen förbättrades tydligt.
DISKUSSION
Trimetylaminuri är ett utmärkt exempel på hur genetik kan interagera negativt med kost. Detta sällsynta tillstånd som orsakas av en defekt i TMA-metabolismen beskrevs först av Humbert et al3 1970. TMA är en mycket flyktig tertiär amin som ger urin, svett och andra kroppsliga sekret en obehaglig fisklukt. TMA härrör från tarmens metabolism av livsmedel som är rika på kolin, lecitin, karnitin och TMANO. Under normala förhållanden genomgår 95 % av TMA en N-oxidation i levern med hjälp av enzymet FMO3, som omvandlar det till TMANO, en luktfri förening som utsöndras i urinen4 (fig. 1). Även om etniska variationer i enzymets oxidativa kapacitet är kända5, bryter patienter med trimetylaminuri inte ned TMA till TMANO och det förekommer en massiv utsöndring av ooxiderat trimetylamin. FMO3-enzymet är också involverat i kväveomsättningen och i avgiftningen av andra endogena aminer, tyramin, nikotin och läkemedel som tricykliska antidepressiva medel och ranitidin4.
Origin och metabolism av humant trimetylamin.
Den uppskattade incidensen av detta tillstånd är 1 fall per 40 000 personer, eftersom 1 % av befolkningen i allmänhet kan vara bärare av denna defekt4-6. Endast tre fall har publicerats i Spanien7-9 (litteratursökning utförd utan att begränsa startdatumet till januari 2009, med följande termer på engelska och spanska: ”trimethylaminuria”, ”trimethylamine”, ”fish odour syndrome”, ”flavinmonooxygenase 3”). Med tanke på dessa uppgifter är det helt klart en underdiagnostiserad sjukdom.
Primär trimetylaminuri är en autosomalt recessiv sjukdom som beror på en mutation i FMO3-genen som ligger på den långa armen av kromosom 110,11. Genen är mycket polymorf; minst 40 mutationer har beskrivits, ensamma eller i kombination, som är förknippade med högre eller lägre aktivitet av enzymet, vilket gör det möjligt för personer med sjukdomen att utveckla mer eller mindre allvarliga former. De allvarligaste fallen av trimetylaminuri har mutationerna P153L och E305X12.
Sekundära former av trimetylaminuri beror på njur- eller leverskador13,14. Dessutom har tillfälliga former som är relaterade till faktorer som ändrar enzymets oxidativa kapacitet beskrivits: virusinfektioner, omognad av det oxidativa systemet (för tidigt födda barn), enzymhämmare, överskott av TMA4-prekursorer i kosten (kolinberikad kost, njur- eller leverproblem, förändrad tarmmikroflora, ökad tarmabsorption) och hormonella faktorer1,15 (episoder av trimetylaminuri under menstruation). Dessa intermediära eller övergående former förekommer vanligtvis hos heterozygota individer6.
De kliniska konsekvenserna definieras i det vardagliga namnet på sjukdomen: ”fishy smell syndrome”. De första symptomen på primär trimetylaminuri uppträder i spädbarnsåldern när man börjar äta livsmedel som är rika på kolin och TMANO. Föräldrar rapporterar ofta att deras barn ”inte luktar som en bebis”. Lukten förvärras vid överdriven svettning, t.ex. vid feber och intensiv träning, under menstruation och vid användning av orala preventivmedel15. Alla författare är överens om att kroppslukt har en förödande inverkan på patienternas personliga, sociala och yrkesmässiga liv – många utvecklar tvångsmässiga hygienvanor för att dölja sin lukt – tillsammans med psykosociala störningar, ångest, depressiva syndrom och till och med självmordsförsök1,16. Det är inte känt om dessa symtom kan tillskrivas den patologiska metabolismen av tyramin och andra neurotransmittorer som är substrat för enzymet FMO34. Dessutom är försämrad kväveomsättning förknippad med högt blodtryck och ökad kardiovaskulär risk2.
I de flesta fall fördröjs diagnosen med i genomsnitt 10 år8 på grund av att läkarna är okunniga om sjukdomen och att patienterna skjuter upp konsultationen av rädsla för att få skulden för dålig hygien. Även om det är en autosomalt recessiv defekt som inte är könsbunden diagnostiseras den oftare hos kvinnor, vilket kan bero på hormonella faktorer eller att kvinnor tolererar symptomen sämre. Differentialdiagnoser inkluderar bakteriell vaginos, urinvägsinfektioner, dimetylglycinuri och lever- eller njursjukdom17.
Diagnostisk bekräftelse erhålls genom biokemisk bestämning av förhållandet TMANO/(TMA + TMANO) i urin2. Detta förhållande minskar drastiskt hos homozygota patienter, men det krävs ett överbelastningstest (600 mg TMA) för att skilja friska individer från heterozygota patienter6.
Studien av den molekylära genotypen gör det möjligt att upptäcka den mutation som är förknippad med denna sjukdom. I det aktuella fallet leder T307P-mutationen (c.919A>C) till att aminosyran arginin byts ut mot glycin i FMO3-proteinets primära struktur. Detta är en tidigare obeskriven mutation.
För närvarande finns det ingen etiologisk behandling, men kontrollerad eliminering av kolinrika livsmedel och TMANO från kosten minimerar illaluktande lukt och patienterna förbättras.
Kolin finns främst i ägg, organkött, magert kött, lax och torsk, ärtor, bönor, spenat, kål, vissa baljväxter som bönor, nötter och snabbmatsprodukter som lasagne, hamburgare och pizza. TMANO kommer från havsfisk och kräftdjur.
Kolinbehovet för friska individer är 550 mg/dag (män) och 425 mg/dag (kvinnor)18. Plasmakolin och fosfatidylkolin ingår i cellmembranet, är nödvändiga för dess strukturella integritet och är involverade i transmembransignalering, kolinerga neurotransmissioner samt lipidtransport och metabolism19. Kolinfattig kost bör anpassas individuellt, eftersom en mycket restriktiv kost kan leda till fettlever, tillväxthämning, benstörningar och njurdysfunktion20. Kolinbegränsning rekommenderas inte för gravida kvinnor och växande barn. Minsta kolinhalt bör vara 100 mg/dag18 (mycket restriktiv diet). Dessa dieter bör följas av en kostrådgivare, eftersom de kräver att man inkluderar proteiner med högt biologiskt värde (äggvita eller soja), måttliga mängder fett (30 %) som energikälla och tillräckliga mängder frukt och grönsaker. Dessutom bör patienterna få tillskott av vitaminkomplex som innehåller 100 % av det rekommenderade dagliga intaget av vitaminer och mineraler, särskilt folsyra och riboflavin, eftersom kolinbrist leder till att folat används vid metylering av homocystein till metionin och därmed till att folsyraförråden töms21 .
Kortare kurer med neomycin, metronidazol (500 mg/12h i 10 dagar) och laktulos har föreslagits som adjuvant behandling för att minska tarmflorans produktion av TMA2,22. Jonbyteshartser, aktivt kol (1,5 g/dag i 10 dagar) och kopparklorofyllin23 (180 mg/dag i 21 dagar) har också varit effektiva. Det är lämpligt att använda dessa åtgärder med jämna mellanrum och vid ökad stress, infektioner eller under menstruation. Dessutom bör läkemedel som kan störa levermetabolismen undvikas och användning av tvålar med pH 5,5-6,5 rekommenderas för att avlägsna TMA från huden24. Det finns också stödgrupper som Trimethylaminuria Foundation ([email protected]) som ger information till patienter.
Föreslagna strategier för framtiden är bland annat att modifiera de muterade BMF3-generna och att kolonisera tarmen med genetiskt muterade mikroorganismer med mänsklig BMF3,4 även om kostnads-nyttoaspekten av dessa behandlingar måste utvärderas.
Med presentationen av det här fallet ville vi bidra till kunskapen om denna olyckliga ämnesomsättningsstörning. Om man upprätthåller en hög grad av diagnostisk misstanke kan man tidigt bekräfta och tidigt genomföra kosten, vilket är ett viktigt villkor för dessa patienter.
Med presentationen av detta fall ville vi bidra till förståelsen av denna olyckliga ämnesomsättningssjukdom.