Beskrivning av signalvägen:
Den bevarade Wnt/β-Catenin-signalvägen reglerar stamcellspluripotens och cellödebeslut under utvecklingen. Denna utvecklingskaskad integrerar signaler från andra vägar, inklusive retinosyra, FGF, TGF-β och BMP, inom olika celltyper och vävnader. Wnt-liganden är ett utsöndrat glykoprotein som binder till Frizzled-receptorer, vilket leder till bildandet av ett större cellytkomplex med LRP5/6. Frizzleds ubiquitineras av ZNRF3 och RNF43, vars aktivitet hämmas av att R-spondin binder till LGR5/6. På detta sätt ökar R-spondiner cellernas känslighet för Wnt-liganden. Aktivering av Wnt-receptorkomplexet utlöser förskjutning av det multifunktionella kinaset GSK-3β från ett reglerande APC/Axin/GSK-3β-komplex. I avsaknad av Wnt-signal (Off-state) är β-katenin, ett integrerat E-cadherin-adapterprotein för cell- och celladhesion och transkriptionell medregulator, måltavla för samordnad fosforylering av CK1 och APC/Axin/GSK-3β-komplexet, vilket leder till ubiquitinering och proteasomal nedbrytning genom β-TrCP/Skp-vägen. I närvaro av Wnt-ligand (On-state) förs co-receptorn LRP5/6 in i komplex med Wnt-bunden Frizzled. Detta leder till aktivering av Dishevelled (Dvl) genom sekventiell fosforylering, polyubiquitinering och polymerisering, vilket förskjuter GSK-3β från APC/Axin genom en oklar mekanism som kan inbegripa substratfångst och/eller endosomsekvestrering. Stabiliserat β-katenin translokeras till kärnan via Rac1 och andra faktorer, där det binder till LEF/TCF-transkriptionsfaktorer, tränger undan medrepressorer och rekryterar ytterligare medaktivatorer till Wnt-målgener. Dessutom samarbetar β-catenin med flera andra transkriptionsfaktorer för att reglera specifika mål. Viktigt är att forskare har hittat β-catenin-punktmutationer i mänskliga tumörer som förhindrar GSK-3β-fosforylering och därmed leder till dess avvikande ackumulering. Mutationer av E-cadherin, APC, R-spondin och Axin har också dokumenterats i tumörprover, vilket understryker att denna väg avregleras i cancer. Wnt-signalering har också visat sig främja nukleär ackumulering av andra transkriptionsregulatorer som är involverade i cancer, t.ex. TAZ och Snail1. Vidare är GSK-3β involverad i glykogenmetabolism och andra signalvägar, vilket har gjort dess hämning relevant för diabetes och neurodegenerativa sjukdomar.