La definición bioquímica de hipotiroidismo subclínico (HSC) es la elevación de la concentración de la hormona estimulante del tiroides (TSH) por encima de un rango de referencia poblacional del 95%, con mediciones normales de la hormona tiroidea libre. Sin embargo, en individuos de edad avanzada sin enfermedad tiroidea, el intervalo de confidencia superior del 97,5% de la TSH es de 7,5 mIU/L (1). En este grupo de edad, las elevaciones leves de TSH por encima del rango de referencia de la población general pueden considerarse normales.

La gravedad bioquímica del SCH se ha definido tradicionalmente por el punto de corte de la TSH de 10,0 mIU/L (2), caracterizando las elevaciones leves y graves, por debajo y por encima de este valor, respectivamente. Esta distinción tiene importantes implicaciones pronósticas, ya que grandes estudios epidemiológicos han mostrado un riesgo significativamente mayor, ajustado por edad y sexo, de eventos de enfermedad coronaria (3), mortalidad por enfermedad coronaria (3) y eventos de insuficiencia cardíaca (4) para valores de TSH ≥ 10,0 mIU/L, pero no necesariamente para elevaciones leves de TSH.

En esta Recomendación Rápida del BMJ, Bekkering et al. desaconsejan encarecidamente el uso de hormonas tiroideas en adultos con SCH, con la excepción de las mujeres embarazadas o que intentan quedarse embarazadas, los pacientes con síntomas graves, los pacientes con valores séricos de TSH > 20 mIU/L, o los adultos jóvenes (≤ 30 años de edad). Esta recomendación se basa en una revisión sistemática y un metanálisis de los datos de ensayos controlados aleatorios de relativamente corta duración (de 3 a 18 meses), que demostraron la falta de beneficio del tratamiento para una variedad de resultados. Aunque en la revisión no se demostró un aumento de los daños del tratamiento, el grupo de expertos de las directrices expresó su preocupación por la «carga del tratamiento de por vida» y la «incertidumbre sobre los posibles daños», en relación con el tratamiento con hormonas tiroideas. Aunque los autores de la directriz no informaron específicamente como un daño, la progresión hacia el hipotiroidismo manifiesto (elevación de TSH > 20 mIU/L o niveles bajos de hormona tiroidea libre), sería un riesgo en los pacientes no tratados. El hipotiroidismo manifiesto se asocia con un mayor riesgo de síntomas (5) y morbilidad.

Estamos de acuerdo en que no está indicado el tratamiento rutinario con levotiroxina de la elevación leve de TSH en adultos asintomáticos. El tema del embarazo o la consideración del mismo está fuera del alcance de esta revisión. Sin embargo, el umbral de tratamiento bioquímico inferido de TSH sérica > 20 mIU/L informado por Bekkering et al. es sustancialmente más alto que el umbral de 10 mIU/L recomendado en las actuales guías de práctica clínica sobre SCH (2,6,7). Tenemos los siguientes comentarios relacionados con el umbral de TSH recomendado para el tratamiento con levotiroxina del SCH informado en esta guía:

1)Hay una infrarrepresentación de individuos con TSH ≥ 10 mIU/L en los ensayos que informan esta guía
En la revisión sistemática y el metaanálisis de los ECA que informan esta guía, Feller et. al. (8) informaron de que «los resultados pueden no ser generalizables a las personas con hipotiroidismo subclínico y un nivel de tirotropina superior a 10 mIU/L», dada la escasez de individuos con elevaciones graves de TSH incluidos en el metaanálisis. Los autores de las directrices han informado del rango de valores medios de TSH de los ensayos incluidos, pero no parece que se tenga en cuenta la varianza de los valores individuales de TSH de los ensayos. Por ello, hemos realizado meta-análisis de efectos aleatorios de los valores medios de TSH basales de los ensayos incluidos en esta revisión y hemos determinado que el límite superior del intervalo de confianza del 95% era

2)El riesgo de progresión de la enfermedad del SCH no tratado no se aborda suficientemente
El riesgo de progresión de la enfermedad del SCH no tratado no se aborda suficientemente en la guía del BMJ. Múltiples estudios observacionales prospectivos a largo plazo, que incluyen un amplio espectro de gravedad del SCH, han informado de que el riesgo de progresión a hipotiroidismo manifiesto (definido por niveles bajos de hormona tiroidea libre o valores de TSH > 20 mIU/L) aumenta significativamente según el grado de elevación de la TSH en la línea de base (8-10). De relevancia directa para la recomendación de la guía del BMJ, Diez et al., informaron sobre 107 individuos con SCH que fueron seguidos cada 6 meses y no fueron tratados con hormona tiroidea a menos que el valor de TSH fuera > 20 mIU/L o el nivel de hormona tiroidea libre fuera bajo (9). Tras un periodo medio de seguimiento de 32 meses, se produjo hipotiroidismo manifiesto en el 66,7% (24/36) de los pacientes con valores de TSH de 10 a 19,9 mIU/L, lo que fue sustancialmente superior a la tasa del 5,6% (4/71) en pacientes con valores de TSH de 5 – 9,9 mIU/L (9). La gravedad de la elevación de la TSH predijo de forma independiente y significativa el riesgo de progresión a hipotiroidismo manifiesto, tras ajustar por sexo, edad, síntomas, bocio y presencia de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (9). Por lo tanto, creemos que es importante asesorar adecuadamente a los pacientes sobre los riesgos de progresión bioquímica de la enfermedad, según la gravedad de la elevación de la TSH basal, con el fin de facilitar la toma de decisiones de tratamiento plenamente informadas y guiar la intensidad adecuada de la vigilancia de la enfermedad.

En conclusión, existen importantes incertidumbres (relacionadas con la indirecta de la evidencia y los daños no reconocidos), que limitan la confianza en una recomendación fuerte en contra de ofrecer el tratamiento con hormonas tiroideas a los pacientes con hipotiroidismo subclínico con TSH ≥ 10 mIU/L. Estas incertidumbres de la evidencia deben abordarse en el lenguaje y la fuerza de las recomendaciones relacionadas con este subgrupo, así como en otras secciones explicativas relevantes de la guía.

Aunque el objetivo principal de este comentario es la consideración de la gravedad de la elevación de la TSH en la toma de decisiones sobre el tratamiento con levotiroxina del SCH, es importante tratar al paciente, no sólo la anomalía bioquímica (12). Así, los profesionales sanitarios y los pacientes deben tener en cuenta otros factores relevantes como los síntomas, las comorbilidades, las cuestiones de seguridad/factibilidad y los valores/preferencias de los pacientes a la hora de decidir el tratamiento del SCH.

1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al.; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Directrices para el tratamiento del hipotiroidismo: preparadas por el grupo de trabajo de la Asociación Americana de la Tiroides sobre el reemplazo de la hormona tiroidea. Thyroid. 2014 Dic;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Hipotiroidismo subclínico y el riesgo de enfermedad coronaria y mortalidad. JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama.2010.1361.
4)Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation. 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. Los síntomas tradicionales del hipotiroidismo se correlacionan con la enfermedad bioquímica? J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Guías de práctica clínica para el hipotiroidismo en adultos: copatrocinado por la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos y la Asociación Americana de Tiroides. Endocr Pract 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence. Resúmenes de conocimiento clínico. Hipotiroidismo subclínico (no embarazadas). 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Asociación de la terapia de hormonas tiroideas con la calidad de vida y los síntomas relacionados con la tiroides en pacientes con hipotiroidismo subclínico: una revisión sistemática y un metaanálisis. JAMA 2018;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Hipotiroidismo subclínico espontáneo en pacientes mayores de 55 años: un análisis del curso natural y los factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia tiroidea manifiesta. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Estudio prospectivo de la evolución espontánea del hipotiroidismo subclínico: Valor pronóstico de la tirotropina, la reserva tiroidea y los anticuerpos tiroideos. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. La historia natural del hipotiroidismo subclínico en los ancianos: el estudio de salud cardiovascular. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Intervalos de referencia en el diagnóstico de la disfunción tiroidea: tratar a los pacientes no a los números. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.