Resultater
Den hollandske PPD-II/III-fænotype
Syv undersøgte familier var ramt af en lignende fænotype af PPD-II/III i henhold til Temtamy og McKusick.10 En detaljeret beskrivelse af fænotypen er givet andetsteds.13 Vi havde mulighed for at undersøge 298 personer, hvoraf 138 var ramte, 94 var uberørte søskende og 66 var raske partnere til ramte personer. Ved hjælp af genealogisk undersøgelse kunne alle berørte familier forbindes med et enkelt fælles forfaderpar, som levede for ca. 200 år siden (fig. 1).
DET BRITISKE FENOTYPE
Ten forsøgspersoner blev oprindeligt konstateret og syntes at være medlemmer af den samme familie. I henhold til familiehistorien var 28 ud af 81 personer ramt. Femogtyve familiemedlemmer blev personligt undersøgt. Femten af dem var ramte, fem var uberørte slægtninge, og fem var raske partnere til ramte personer, som havde ramte børn. Arvemønsteret var autosomalt dominerende med fuldstændig penetrans og variabel udtryk. Alle ramte familiemedlemmer havde hexadaktylier i alle fire ekstremiteter med modsatte eller ikke modsatte tommelfingre.
I “modsatte tommelfingre-fænotypen” (fig. 2) er en fuldt udviklet tommelfinger placeret i et normalt “tommelfingerplan” med en vinkel på 90° i forhold til de digitale stråler. Thenarmusklerne er veludviklede, og oppositionsfunktionen er ikke væsentligt nedsat. På røntgen viser tommelfingeren enten et biphalangealt eller triphalangealt udseende, men uden mærkbar længdeforøgelse. De overtallige fingre er altid lokaliseret mellem tommelfinger og pegefinger, delvist roteret mod tommelfingerplanet.
Den “oppositionelle” fænotype i den britiske slægt.
I den “ikke-opposable fænotype” (fig. 3) er tommelfingrene små og hypoplastiske. De “anden” digitalstråler har udseende som en fuldt udviklet pegefinger. Alle fingre er placeret i samme plan. Den thenære muskulatur er hypoplastisk, og tommelfingrene er kun i stand til “pseudo-opposition”.
Fenotypen “non-opposable” i den britiske slægt. Fotografiet blev taget postoperativt. Der blev kun foretaget amputation af den præaxiale ekstra stråle. Der blev ikke foretaget yderligere rekonstruktiv kirurgi.
Alle berørte personer udviste hexadaktylier på begge fødder. Den overtallige stråle er lokaliseret mellem stor- og anden tå. Påx stråle er den overtallige tå biphalangeal og har normalt udseende som en noget hypoplastisk (duplikeret) hallux. Fænotypen i denne familie kan klassificeres som PPD-II/III.
Alle berørte personer i denne familie delte en fælles haplotype for alle fire markører. Denne haplotype var dog forskellig fra den i de andre familier i denne undersøgelse (fig. 4A).
Stamtræer af PPD-II/III-familier med haplotype for markørerne D7S550, D7S2465, D7S559 og D7S2423 (fra top til bund). (A) UK-familie. (B) Tyrkisk familie. (C) Cubansk familie A. (D) Cubansk familie B. Udfyldte symboler repræsenterer de berørte personer. 0 ud for IV.4 i (C) repræsenterer den yderligere radius- og tibia-dysplasi/aplasi. + ud for VI.1 i (D) repræsenterer en yderligere fænotype af scaphocephali. De delvist udfyldte symboler i (D) med den øverste venstre fjerdedel udfyldt repræsenterer duplikering af tommelfingrene, den øverste højre fjerdedel repræsenterer brachydaktyli, og den nederste højre fjerdedel repræsenterer duplikering af storetåerne.
DEN TÜRKISKE FENOTYPE
I henhold til familiehistorien var 21 ud af 51 personer ramt. Femten berørte personer, 12 uberørte slægtninge og fem raske partnere til berørte personer, som havde berørte børn, blev undersøgt.
Alle berørte familiemedlemmer havde en påfaldende ens fænotype af hexadaktylier på både hænder og fødder (fig. 5). Den første digitalstråle var for lang til en tommelfinger og var roteret i “tommelfingerplanet”. Onx stråle var tommelfingeren triphalangeal, med en fuldt udviklet rektangulær ekstra phalanx og en lang, slank metacarpal knogle. Der var ingen sesamoidknogler, hvilket svarede til det kliniske fund af en moderat udviklet thenar eminence og moderat oppositionel funktionsnedsættelse. Den anden digitalstråle havde udseende som en fuldt udviklet pegefinger. Det var vanskeligt at skelne, om det duplikerede digit havde “identitet” som en pegefinger eller en langfinger.
Den “tyrkiske fænotype”.
På røntgenbillede af fødderne var det overtallige digit placeret mellem storetåen og anden tå. Igen voldte identiteten af den dobbelte stråle vanskeligheder i betragtning af, at den hos nogle personer indeholdt to og hos andre ramte personer tre phalanges.
Alle ramte personer var symmetrisk ramt, med lille intra- og interpersonel variation i fænotypen. Fænotypen i denne familie kan klassificeres som PPD-II/III. Patienterne delte en fælles haplotype for alle markører, men ikke med nogen af de andre familier i denne undersøgelse (fig4B).
De cubanske fentypes
Familie A
Seks ud af 11 medlemmer af denne familie var påvirket med præaksial polydaktyli af hænder og fødder. Alle de berørte personer udviste en meget ens fænotype med bilaterale, ikke-modstandsdygtige, triphalangeale tommelfingre og præaksial polydaktylier på begge fødder. Der blev ikke registreret andre misdannelser. Den fælles fænotype i denne familie kan klassificeres som PPD-II/III.
Den tidligere beskrevne proband viste en meget mere alvorlig fænotype.17 Begge øvre ekstremiteter havde en mild grad af radial dysplasi, der var forbundet med hexadaktyli på venstre hånd, og en ikke-opposabel triphalangeal tommelfinger på den pentadaktyloide højre hånd (fig6, IV.4 i fig 4C). Alle digitalstråler på de øvre ekstremiteter havde tre phalanges og var placeret i samme plan. Thenar hypoplasi var alvorlig på begge hænder. Desuden var der kutan syndaktyli mellem den første, anden og tredje digitale stråle på venstre hånd. Onx ray, den fjerde metacarpal på højre hånd viste en delvis duplikation i form af en bifurkation.
Proband fra den cubanske familie A. Bemærk hexadaktyli venstre hånd og en ikke-opposerbar triphalangeal tommelfinger på den pentadaktyloide højre hånd; bemærk også den svære bøjning af de nedre ekstremiteter med bilateral fravær af tibia og præaksial polydaktyli på begge fødder.
Både de nedre ekstremiteter var korte, med bilateral fravær af tibia, svær bøjning af underbenene og præaksial polydaktyli på begge fødder. Højre fod havde seks digitalstråler, hvilket svarede til seks metatarsalknogler på røntgenbillede. Den venstre fod havde syv digitalstråler på røntgen, der kun var ledsaget af fem metatarsale knogler. De to “flydende” overtallige fingre var placeret mellem storetåen og den anden tå.
Denne familie er for lille til at opnå en signifikant lodscore på mere end 3 i sig selv. Alle de berørte familiemedlemmer deler imidlertid en fælles haplotype, og ingen af de ikke-påvirkede personer deler denne haplotype, hvilket resulterer i positive lod-scores for alle fire markører, hvilket indikerer, at denne familie med stor sandsynlighed er knyttet til 7q36. IV.2 viser en rekombination med markør D7S2423. Den alvorligt ramte forsøgsperson viste den samme sygdomshaplotype som alle andre ramte familiemedlemmer (fig. 4C). “Sygdomshaplotypen” var forskellig fra haplotypen i de andre undersøgte familier.
Familie B
Vi havde mulighed for at undersøge 52 personer, hvoraf 32 var ramte, 14 var uramte søskende, og seks var raske partnere til de ramte personer. Fænotypen bestod af den modsatrettede fingerlignende triphalangeale tommelfinger i forbindelse med en præaksial ekstra stråle, som normalt lignede en hypoplastisk tommelfinger. Den fælles fænotype i denne familie kan klassificeres som PPD-II/III.
Person VI.1 viste den ovenfor beskrevne PPD-fænotype på sin venstre hånd og fod. Højre hånd viste seks veludviklede metakarpaler med hypoplasi af de midterste og distale phalanges. På højre fod var kun stor- og lilletåen veludviklede, mens mellemtåen kun bestod af metatarsale knogler og hypoplastiske proximale phalanges. Desuden havde denne person også en let scaphocephali. Ingen andre slægtninge havde kraniosynostoser. Forsøgsperson V.12 havde brachydaktyli type C på begge fødder og ingen polydaktyli. Forsøgsperson VI.5 havde fuldstændig duplikation af begge tommelfingre eller PPD-I (fig. 7), men der var ingen triphalangisme. Ulnar tommelfingeren viste en lang, fuldt udviklet metacarpal med et veludviklet proximalt og distalt phalanx. Den radiale tommelfinger viste en ret tommelfingerlignende, kortere metacarpal med en let hypoplastisk proximal og distal phalanges. Forsøgsperson IV.5 havde PPD type I på fødderne eller en duplikation af storetåerne. Alle forsøgspersoner med polydaktyli havde også hexadaktyli af deres fødder. Onx stråle, den ekstra stråle var lokaliseret mellem storetåen og anden tå og indeholdt to phalanges.
X stråle af V.15 ramt af PPD type I fra cubansk familie B.
Alle ramte emner delte en fælles haplotype, forskellig fra de andre familier i denne undersøgelse, undtagen V.12 ramt af brachydaktyli (fig 4D). Årsagen til forekomsten af yderligere medfødte misdannelser i denne familie ud over polydaktyli forblev uklar.
DUTCH PPD-I FAMILY
På grund af fundet af PPD-I i den cubanske familie B, inkluderede vi en anden familie, hvor PPD-I forekom i vores undersøgelse. Den hollandske proband med præaksial polydaktyli type I kom fra en familie, der var ramt af præ- og postaksial polydaktyli. Treogtyve familiemedlemmer blev personligt undersøgt. Seksten personer var uberørte slægtninge, to var raske partnere til berørte personer, som havde berørte børn, og fem viste en polydaktyli-fænotype. Den proband viste brede storetæer, som på røntgen viste sig at være forårsaget af en fuldstændig duplikation af knogleelementerne. På begge hænder viste denne forsøgsperson brede tommelfingre med ulnar klinodaktyli i de interphalangeale led. På røntgenbilleder blev der ikke set nogen duplikering, men der var brede, trapezformede proximale og brede distale phalanges. Formandens far og bror viste kun duplikationer af deres storetåer. To personer fra stamtavlen viste kun unilateral postaxial polydaktyli type B af deres højre hånd. Der blev ikke fundet andre misdannelser. Denne familie var for lille til at opnå signifikante beviser for linkage, men vi testede kromosom 7q36-markørerne på den familiegren, der var ramt af PPD type I, idet vi udelukkede emnerne med postaksial polydaktyli, og fandt ingen segregering af markørallelerne med sygdommen (data ikke vist), hvilket indikerer, at PPD-I kan være forårsaget af mere end ét genetisk locus.