Eredmények
THE DUTCH PPD-II/III PHENOTYPE
Hét vizsgált családban a Temtamy és McKusick szerint hasonló PPD-II/III fenotípus volt megfigyelhető.10 A fenotípus részletes leírását máshol közöltük.13 Lehetőségünk volt 298 személy vizsgálatára, akik közül 138 érintett, 94 nem érintett testvér, és 66 érintett személy egészséges partnere volt. A genealógiai vizsgálat segítségével valamennyi érintett család egyetlen közös, körülbelül 200 évvel ezelőtt élt ősapához volt köthető (1. ábra).
Britanniai fenotípus
Eredetileg tíz próbaidőt állapítottak meg, és úgy tűnt, hogy ugyanannak a családnak a tagjai. A családtörténet szerint a 81 alanyból 28 volt érintett. Huszonöt családtagot személyesen vizsgáltak meg. Közülük tizenöten voltak érintettek, öten nem érintett rokonok, öten pedig érintett alanyok egészséges partnerei voltak, akiknek érintett gyermekeik voltak. Az öröklődési mintázat autoszomális domináns volt, teljes penetrációval és változó kifejeződéssel. Az érintett családtagok mindegyikénél mind a négy végtag hexadaktíliás volt, szembefordítható vagy nem szembefordítható hüvelykujjal.
A “szembefordítható hüvelykujj fenotípusban” (2. ábra) a teljesen kifejlett hüvelykujj a normál “hüvelykujj” síkjában helyezkedik el, 90°-os szögben a digitális sugarakkal. A thenaris izmok jól fejlettek, és az oppozíciós funkció nem jelentősen károsodott. A röntgenfelvételen a hüvelykujj két- vagy háromujjhegyes megjelenésű, de észrevehető hossznövekedés nélkül. A számfeletti ujjpercek mindig a hüvelyk- és mutatóujj között lokalizálódnak, részben a hüvelykujj síkja felé elforgatva.
A “oppozíciós” fenotípus a brit rokonságban.
A “nem oppozíciós fenotípusban” (3. ábra) a hüvelykujjak kicsik és hipoplasztikusak. A “második” digitális sugarak egy teljesen kifejlett mutatóujj kinézetét mutatják. Minden ujjperc ugyanabban a síkban helyezkedik el. A thenaris izomzat hipoplasztikus, és a hüvelykujjak csak “pszeudo-opponálásra” képesek.
A “nem-opponálható” fenotípus a brit rokonságban. A fénykép műtét után készült. Csak a preaxialis extra sugár amputációját végezték el. További rekonstrukciós műtétet nem végeztek.
Az érintettek mindegyike mindkét lábán hexadactylia volt. A számfeletti sugár a nagy- és a második lábujj között lokalizálódott. Az onx sugár, a számfeletti lábujj kétfejű, és általában egy kissé hipoplasztikus (duplikált) hallux látszatát kelti. E család fenotípusa a PPD-II/III-ba sorolható.
Ez a család minden érintett személye mind a négy marker tekintetében közös haplotípussal rendelkezett. Ez a haplotípus azonban különbözött a vizsgálatban szereplő többi család haplotípusától (4A. ábra).
PPD-II/III családok haplotípusa a D7S550, D7S2465, D7S559 és D7S2423 markerek haplotípusával (fentről lefelé). (A) Egyesült Királyságbeli család. (B) Török család. (C) A. kubai család. (D) B. kubai család. A kitöltött szimbólumok az érintett alanyokat jelölik. A (C)-ben a IV.4 melletti 0 a kiegészítő radius és tibia diszpláziát/apláziát jelöli. A (D)-ben a VI.1 melletti + a scaphocephalia kiegészítő fenotípusát jelöli. A (D) részben kitöltött szimbólumok a bal felső negyed kitöltve a hüvelykujjak duplikációját, a jobb felső negyed a brachydaktíliát, a jobb alsó negyed pedig a nagylábujjak duplikációját jelenti.
TÖRÖK FENOTÍPUS
A családi anamnézis szerint 51 alanyból 21 volt érintett. Tizenöt érintett személyt, 12 nem érintett rokont és öt érintett személy egészséges partnerét vizsgálták, akiknek érintett gyermekeik voltak.
Az összes érintett családtag feltűnően hasonló fenotípust mutatott, mindkét kéz és láb hexadaktíliáját (5. ábra). Az első digitális sugár túl hosszú volt a hüvelykujjhoz képest, és a “hüvelykujj síkjában” volt elforgatva. A hüvelykujj hatsugarú, háromujjú volt, teljesen kifejlődött négyszögletes extra ujjpercekkel és hosszú, karcsú kézközépcsonttal. Nem voltak szezámcsontok, ami megfelelt a klinikai leletnek, amely szerint a thenar eminence mérsékelten fejlett volt, és mérsékelt oppozíciós károsodást mutatott. A második digitális sugár teljesen fejlett mutatóujjnak tűnt. Nehéz volt megkülönböztetni, hogy a duplikált ujj a mutató- vagy a középső ujj “identitásával” rendelkezett-e.
A “török fenotípus”.
A lábak röntgenfelvételén a számfeletti ujj a nagy- és a második lábujj között helyezkedett el. Ismét nehézséget okozott a duplikált sugár azonossága, tekintettel arra, hogy egyes alanyoknál két, más érintetteknél pedig három ujjperc volt benne.
Az összes érintett alany szimmetrikusan érintett volt, a fenotípusban kevés intra- és interperszonális eltérés mutatkozott. Ennek a családnak a fenotípusa a PPD-II/III-ba sorolható. A betegek az összes marker tekintetében közös haplotípuson osztoztak, de a vizsgálatban szereplő többi családdal nem (4B ábra).
KUBAI FENOTÍPUSOK
A család
A család 11 tagja közül hatan voltak érintettek a kezek és lábak preaxiális polydaktíliájában. Minden érintett személy nagyon hasonló fenotípust mutatott: kétoldali, nem átfordítható, háromujjú hüvelykujj és mindkét láb preaxiális polydaktíliája. Egyéb rendellenességet nem jegyeztek fel. A család közös fenotípusa a PPD-II/III-ba sorolható.
A korábban leírt probandus sokkal súlyosabb fenotípust mutatott.17 Mindkét felső végtagon enyhe fokú radiális diszplázia volt, ami a bal kéz hexadaktíliájával és a jobb kéz pentadaktíliás, nem átjárható triphalangeális hüvelykujjával társult (4C. ábra6, IV.4. ábra). A felső végtagokon minden digitális sugár három falanccsal rendelkezett, és ugyanabban a síkban helyezkedett el. A thenerális hipoplázia mindkét kézen súlyos volt. Ezenkívül a bal kéz első, második és harmadik digitális nyúlványa között cutan syndactylia volt. A jobb kéz negyedik kézközépcsontjának onx sugárja részleges duplikációt mutatott elágazás formájában.
Proband az A kubai családból. Figyeljük meg a bal kéz hexadaktíliáját és a pentadaktíliás jobb kéz nem átfordítható triphalangeális hüvelykujját; figyeljük meg az alsó végtagok súlyos meghajlását is, a sípcsont kétoldali hiányával és mindkét láb preaxiális polydaktíliájával.
Mindkét alsó végtag rövid volt, a sípcsont kétoldali hiányával, az alsó lábak súlyos meghajlásával és mindkét láb preaxiális polydaktíliájával. A jobb lábfejben hat digitális sugár volt, ami a röntgenfelvételen hat lábközépcsontnak felelt meg. A bal lábon hét digitális sugár volt a röntgenfelvételen, amihez csak öt lábközépcsont társult. A két “lebegő” számfeletti ujjperc a nagy és a második lábujj között helyezkedett el.
Ez a család túl kicsi ahhoz, hogy önmagában 3-nál nagyobb szignifikáns lod-pontszámot kapjon. Azonban az összes érintett családtag osztozik egy közös haplotípuson, és a nem érintett alanyok egyike sem osztozik ezen a haplotípuson, ami mind a négy marker esetében pozitív lod pontszámot eredményez, ami azt jelzi, hogy ez a család nagy valószínűséggel a 7q36-hoz kapcsolódik. A IV.2. a D7S2423 markerrel való rekombinációt mutatja. A súlyosan érintett próbandus ugyanolyan betegséghaplotípust mutatott, mint az összes többi érintett családtag (4C ábra). A “betegség” haplotípusa különbözött a többi vizsgált család haplotípusától.
B család
A B család
Megvizsgáltunk 52 személyt, akik közül 32 érintett, 14 nem érintett testvér, és hatan az érintettek egészséges partnerei voltak. A fenotípus a szembefordítható ujjszerű háromujjú hüvelykujjból állt egy preaxiális extra sugárral társulva, amely általában egy hipoplasztikus hüvelykujjhoz hasonlított. A család közös fenotípusa a PPD-II/III. kategóriába sorolható.
A VI.1. alany a bal kezén és lábán a fent leírt PPD fenotípust mutatta. A jobb kéz hat jól fejlett metakarpális csontot mutatott, a középső és disztális ujjpercek hipoplasiájával. A jobb lábfején csak a nagy- és a kislábujj volt jól fejlett, míg a középső lábujjak csak a lábközépcsontokból és hipoplasztikus proximális ujjpercekből álltak. Ezen túlmenően ez az alany enyhe scaphocepháliát is mutatott. Más rokonai között nem volt craniosynostosis. Az V.12. alany mindkét lábán C típusú brachydactylia volt, és nem volt polydactylia. A VI.5. alanynál mindkét hüvelykujj teljes duplikációja vagy PPD-I volt (7. ábra), de nem volt triphalangizmus. Az ulnaris hüvelykujj hosszú, teljesen kifejlett metacarpális csontot mutatott, jól fejlett proximális és distalis ujjpercekkel. A radiális hüvelykujj inkább hüvelykujjszerű, rövidebb metacarpális csontot mutatott, enyhén hipoplasztikus proximalis és distalis ujjpercekkel. A IV.5. alany lábfejében I-es típusú PPD vagy a nagylábujjak duplikációja volt. A polydaktíliában érintett összes alany lábán hexadactylia is volt. Onx sugár, az extra sugár a nagy és a második lábujj között lokalizálódott, és két ujjpercet tartalmazott.
X sugár a kubai B családból származó V.15 I. típusú PPD-vel érintett személynél.
Az összes érintett alany közös haplotípuson osztozott, amely különbözött a tanulmányban szereplő többi családtól, kivéve a brachydaktíliával érintett V.12-t (4D ábra). A polydaktílián kívül további veleszületett rendellenességek előfordulásának oka ebben a családban tisztázatlan maradt.
DUTCH PPD-I CSALÁD
Mivel a kubai B családban PPD-I-t találtunk, vizsgálatunkba bevontunk egy másik családot is, amelyben PPD-I fordult elő. Az I. típusú preaxiális polydaktíliában szenvedő holland probandus egy pre- és postaxiális polydaktíliában érintett családból származott. Huszonhárom családtagot vizsgáltunk meg személyesen. Tizenhat alany nem érintett rokon volt, kettő érintett alany egészséges partnere, akinek érintett gyermeke született, és ötnél mutatkozott polydactylia fenotípus. A probandus széles nagylábujjakat mutatott, amelyeket a röntgenfelvételen úgy tűnt, hogy a csontos elemek teljes duplikációja okozta. Ez az alany mindkét kezén széles hüvelykujjakat mutatott, az interphalangeális ízületekben ulnaris klinodaktíliával. A röntgenfelvételen nem látszott duplikáció, de széles, trapéz alakú proximális és széles disztális ujjpercek voltak. A vizsgálati személy apja és testvére csak a nagylábujjak duplikációját mutatta. A törzsfából két személynél csak a jobb kezükön mutatkozott egyoldalú B típusú posztaxiális polydactylia. Más rendellenességet nem találtak. Ez a család túl kicsi volt ahhoz, hogy szignifikáns bizonyítékot kapjunk a kapcsolatra, de a 7q36 kromoszóma markereit a PPD-I típusban érintett családi ágon teszteltük, kizárva a posztaxiális polydaktíliával rendelkező alanyokat, és nem találtuk a marker alléljainak szegregációját a betegséggel (az adatok nem láthatóak), ami arra utal, hogy a PPD-I-t egynél több genetikai lókusz is okozhatja.