Resultaten
HET NEDERLANDSE PPD-II/III PHENOTYPE
Zeven onderzochte families waren aangedaan met een gelijkaardig fenotype van PPD-II/III volgens Temtamy en McKusick.10 Een gedetailleerde beschrijving van het fenotype is elders gegeven.13 Wij hadden de gelegenheid om 298 personen te onderzoeken, waarvan 138 aangedaan waren, 94 niet aangedane broers en zussen, en 66 gezonde partners van aangedane personen waren. Door middel van genealogisch onderzoek konden alle getroffen families worden gekoppeld aan één gemeenschappelijk voorouderpaar dat ongeveer 200 jaar geleden leefde (fig. 1).
Het BRITSE PHENOTYPE
Tien probanden werden oorspronkelijk vastgesteld en bleken lid te zijn van dezelfde familie. Volgens de familiegeschiedenis waren 28 van de 81 proefpersonen aangedaan. Vijfentwintig familieleden werden persoonlijk onderzocht. Vijftien van hen waren aangedaan, vijf waren niet aangedane familieleden, en vijf waren gezonde partners van aangedane personen die aangedane kinderen hadden. Het overervingspatroon was autosomaal dominant met volledige penetrantie en variabele expressie. Alle aangetaste familieleden hadden hexadactylie van alle vier de ledematen, met opponeerbare of niet-opposeerbare duimen.
In het “opponeerbare duim fenotype” (fig. 2), is een volledig ontwikkelde duim geplaatst in een normaal “duim” vlak met een hoek van 90° ten opzichte van de digitale stralen. De thenar-spieren zijn goed ontwikkeld en de opposable-functie is niet significant verstoord. Op de röntgenfoto ziet de duim er twee- of drievoudig uit, maar zonder merkbare toename in lengte. De overtallige vingers zijn altijd gelokaliseerd tussen duim en wijsvinger, gedeeltelijk gedraaid naar het duimvlak.
Het “opposable” fenotype bij de Britse soort.
Bij het “non-opposable” fenotype (fig. 3) zijn de duimen klein en hypoplastisch. De “tweede” digitale stralen hebben het uiterlijk van een volledig ontwikkelde wijsvinger. Alle vingers zijn in hetzelfde vlak geplaatst. De thenarmusculatuur is hypoplastisch en de duimen zijn slechts in staat tot “pseudo-oppositie”.
Het “non-opposable” fenotype bij de Britse bloedlijn. De foto is postoperatief genomen. Alleen amputatie van de preaxiale extra straal werd uitgevoerd. Er werd geen verdere reconstructieve chirurgie uitgevoerd.
Alle aangetaste personen vertoonden hexadactylie van beide voeten. De supernumeraire straal is gelokaliseerd tussen de grote en de tweede teen. Bij de grote teen is de supernumeraire teen biphalangeaal en heeft meestal het uiterlijk van een enigszins hypoplastische (gedupliceerde) hallux. Het fenotype van deze familie kan worden geclassificeerd als PPD-II/III.
Alle getroffen personen in deze familie deelden een gemeenschappelijk haplotype voor alle vier markers. Dit haplotype verschilde echter van dat in de andere families in deze studie (fig. 4A).
Pedigrees van PPD-II/III families met haplotype voor de markers D7S550, D7S2465, D7S559, en D7S2423 (van boven naar beneden). (A) UK familie. (B) Turkse familie. (C) Cubaanse familie A. (D) Cubaanse familie B. Gevulde symbolen staan voor getroffen personen. De 0 naast IV.4 in (C) vertegenwoordigt de extra radius en tibia dysplasie/aplasie. De + naast VI.1 in (D) vertegenwoordigt een aanvullend fenotype van scaphocephalie. De gedeeltelijk gevulde symbolen in (D) met het bovenste linker kwart gevuld vertegenwoordigen duplicatie van de duimen, het bovenste rechter kwart vertegenwoordigt brachydactylie, en het onderste rechter kwart vertegenwoordigt duplicatie van de grote tenen.
HET TURKSE PHENOTYPE
Volgens de familieanamnese, waren 21 van de 51 proefpersonen aangedaan. Vijftien getroffen personen, 12 niet getroffen familieleden, en vijf gezonde partners van getroffen personen die getroffen kinderen hadden, werden onderzocht.
Alle getroffen familieleden hadden een opvallend gelijkend fenotype van hexadactylie van zowel handen als voeten (fig. 5). De eerste digitale straal was te lang voor een duim en was geroteerd in het “duimvlak”. De duim was drievoudig, met een volledig ontwikkelde rechthoekige extra falanx en een lang, slank middenhandsbeentje. Er waren geen sesambeentjes, wat overeenkwam met de klinische bevinding van een matig ontwikkelde thenar eminence en matige oppositie stoornis. De tweede digitale straal had het uiterlijk van een volledig ontwikkelde wijsvinger. Het was moeilijk te onderscheiden of het gedupliceerde cijfer de “identiteit” van een wijsvinger of een middelvinger had.
Het “Turkse fenotype”.
Op de röntgenfoto van de voeten, bevond het boventallige cijfer zich tussen de grote en de tweede teen. Ook hier leverde de identiteit van de gedupliceerde straal moeilijkheden op, gezien het feit dat deze bij sommige personen twee en bij andere aangedane personen drie vingerkootjes bevatte.
Alle aangedane personen waren symmetrisch aangedaan, met weinig intra- en interpersoonlijke variatie in fenotype. Het fenotype van deze familie kan worden geclassificeerd als PPD-II/III. De patiënten deelden een gemeenschappelijk haplotype voor alle markers, maar niet met een van de andere families in deze studie (fig4B).
DE CUBAANSE PHENOTYPES
Familie A
Zes van de 11 leden van deze familie waren aangedaan met preaxiale polydactylie van de handen en voeten. Alle getroffenen vertoonden een zeer vergelijkbaar fenotype van bilaterale, niet-opposabele, trifalangiale duimen en preaxiale polydactylie van beide voeten. Er werden geen andere misvormingen vastgesteld. Het gemeenschappelijke fenotype van deze familie kan worden geclassificeerd als PPD-II/III.
De eerder beschreven proband vertoonde een veel ernstiger fenotype.17 Beide bovenste ledematen hadden een milde graad van radiale dysplasie, geassocieerd met hexadactylie van de linkerhand, en een niet-opposibele trifalangiale duim aan de pentadactyle rechterhand (fig. 6, IV.4 in fig. 4C). Alle digitale stralen aan de bovenste ledematen hadden drie vingerkootjes en waren in hetzelfde vlak geplaatst. Thenar hypoplasie was ernstig aan beide handen. Bovendien was er cutane syndactylie tussen de eerste, tweede, en derde digitale straal van de linkerhand. De vierde middenhandsbeentje van de rechterhand vertoonde een gedeeltelijke duplicatie in de vorm van een bifurcatie.
Proband van Cubaanse familie A. Let op de hexadactylie van de linkerhand en een niet-oplosbare trifalangeale duim op de pentadactyle rechterhand; let ook op de ernstige buiging van de onderste ledematen met bilaterale afwezigheid van het scheenbeen en preaxiale polydactylie van beide voeten.
Beide onderste ledematen waren kort, met bilaterale afwezigheid van het scheenbeen, ernstige buiging van de onderbenen, en preaxiale polydactylie van beide voeten. De rechtervoet had zes digitale stralen, die overeenkwamen met zes middenvoetsbeentjes op röntgenfoto. De linkervoet had zeven digitale stralen op röntgenfoto’s, samen met slechts vijf middenvoetsbeentjes. De twee “zwevende” bovennumeraire vingers bevonden zich tussen de grote en de tweede teen.
Deze familie is te klein om op zichzelf een significante lod-score van meer dan 3 te verkrijgen. Echter, alle getroffen familieleden delen een gemeenschappelijk haplotype, en geen van de niet getroffen personen deelt dit haplotype, wat resulteert in positieve lod scores voor alle vier markers, wat aangeeft dat deze familie zeer waarschijnlijk gekoppeld is aan 7q36. IV.2 toont een recombinatie met marker D7S2423. De ernstig getroffen proband vertoonde hetzelfde ziektetaplotype als alle andere getroffen familieleden (fig. 4C). Het “ziekte” haplotype verschilde van dat van de andere onderzochte families.
Familie B
Wij hadden de gelegenheid om 52 proefpersonen te onderzoeken, waarvan 32 getroffen waren, 14 niet getroffen broers en zussen, en zes gezonde partners van de getroffen personen. Het fenotype bestond uit de opponeerbare digit-achtige trifalangeale duim in combinatie met een preaxiale extra straal die meestal leek op een hypoplastische duim. Het gemeenschappelijke fenotype van deze familie kan worden geclassificeerd als PPD-II/III.
Onderwerp VI.1 vertoonde het hierboven beschreven PPD-fenotype aan zijn linkerhand en voet. De rechterhand toonde zes goed ontwikkelde middenhandsbeentjes met hypoplasie van de middelste en distale vingerkootjes. Aan de rechtervoet waren alleen de grote en kleine tenen goed ontwikkeld, terwijl de middelste tenen alleen bestonden uit de middenvoetsbeentjes en hypoplastische proximale vingerkootjes. Bovendien had deze persoon ook een milde scaphocephalie. Geen andere familieleden hadden craniosynostosen. Proefpersoon V.12 had brachydactylie type C van beide voeten en geen polydactylie. Proefpersoon VI.5 had complete duplicatie van beide duimen of PPD-I (fig 7), maar er was geen triphalangisme. De ulnaire duim toonde een lang, volledig ontwikkeld middenhandsbeen met een goed ontwikkelde proximale en distale phalanx. De radiale duim toonde een tamelijk duimachtig, korter middenhandsbeentje, met licht hypoplastische proximale en distale vingerkootjes. Proefpersoon IV.5 had PPD type I van zijn voeten of duplicatie van de grote tenen. Alle proefpersonen met polydactylie hadden ook hexadactylie van hun voeten. De extra straal was gelokaliseerd tussen de grote en de tweede teen en bevatte twee vingerkootjes.
X straal van V.15 aangetast met PPD type I uit de Cubaanse familie B.
Alle aangetaste proefpersonen deelden een gemeenschappelijk haplotype, verschillend van de andere families in deze studie, behalve V.12 aangetast met brachydactylie (fig. 4D). De reden voor het voorkomen van bijkomende aangeboren afwijkingen in deze familie naast polydactylie bleef onduidelijk.
DUTCH PPD-I FAMILY
Omwille van het vinden van PPD-I in de Cubaanse familie B, namen we een andere familie waarin PPD-I voorkwam op in onze studie. De Nederlandse proband met preaxiale polydactylie type I kwam uit een familie met pre- en postaxiale polydactylie. Drieëntwintig familieleden werden persoonlijk onderzocht. Zestien personen waren niet getroffen familieleden, twee waren gezonde partners van getroffen personen die getroffen kinderen hadden, en vijf vertoonden een polydactylie fenotype. De proband vertoonde brede grote tenen, die op röntgenfoto’s veroorzaakt bleken te zijn door een volledige duplicatie van de beenderelementen. Aan beide handen vertoonde deze proefpersoon brede duimen met ulnaire clinodactylie in de interfalangeale gewrichten. Op de röntgenfoto werd geen duplicatie gezien, maar er waren brede, trapeziumvormige proximale en brede distale vingerkootjes. De vader en broer van de proband vertoonden alleen duplicaties van hun grote tenen. Twee personen uit de stamboom vertoonden alleen unilaterale postaxiale polydactylie type B van hun rechter handen. Er werden geen andere misvormingen gevonden. Deze familie was te klein om significant bewijs voor linkage te verkrijgen, maar we testten de chromosoom 7q36 markers op de familietak die getroffen was met PPD type I, exclusief de proefpersonen met de postaxiale polydactylie, en vonden geen segregatie van de marker allelen met de ziekte (gegevens niet getoond), wat erop wijst dat PPD-I door meer dan één genetische locus kan worden veroorzaakt.