Abstract

Hintergrund und Zielsetzung: Die Basedow-Krankheit wird mit einer erhöhten psychiatrischen Morbidität in Verbindung gebracht. Es ist nicht geklärt, ob dies mit der Basedow-Krankheit oder der chronischen Erkrankung an sich zusammenhängt. Ziel unserer Studie war es, die Prävalenz von Angst- und Depressionssymptomen bei Patienten mit Morbus Basedow im Vergleich zu Patienten mit einer anderen chronischen Schilddrüsenerkrankung, der Knotenstruma, abzuschätzen und die Determinanten von Angst und Depression bei Morbus Basedow zu untersuchen. Methode: 157 Patienten mit Morbus Basedow, 17 neu diagnostizierte, 140 behandelte und 251 Kontrollpersonen mit Knotenstruma füllten im Querschnitt die Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) aus. Die Unterschiede in den mittleren HADS-Werten zwischen den Gruppen wurden mit Hilfe einer multiplen linearen Regression analysiert, wobei soziodemografische Variablen berücksichtigt wurden. Die HADS-Werte wurden auch dichotomisiert analysiert: ein Wert >10 bedeutet wahrscheinlich ‚Angst‘ / wahrscheinlich ‚Depression‘. Die Determinanten von Angst- und Depressionssymptomen bei Morbus Basedow wurden mittels multipler linearer Regression untersucht. Ergebnisse: Bei Morbus Basedow waren die Angst- (p = 0,008) und Depressionswerte (p = 0,014) signifikant höher als bei Kontrollpersonen. Die Prävalenz von Depressionen lag bei 10 % bei Morbus Basedow gegenüber 4 % bei nodulärer Struma (p = 0,038), die von Angstzuständen bei 18 gegenüber 13 % (p = 0,131). Angstsymptome (p = 0,04) und Depressionen (p = 0,01) nahmen mit der Komorbidität zu. Angstsymptome nahmen mit der Dauer der Basedow-Krankheit zu (p = 0,04). Weder die Schilddrüsenfunktion noch die Autoantikörperwerte waren mit Angst- und Depressionssymptomen verbunden. Schlussfolgerungen: Angst- und Depressionssymptome waren bei Morbus Basedow stärker ausgeprägt als bei der Knotenstruma. Die Symptome waren positiv mit der Komorbidität und der Dauer der Basedow-Krankheit korreliert, aber weder mit der Schilddrüsenfunktion noch mit der Autoimmunität der Schilddrüse.

© 2014 European Thyroid Association Published by S. Karger AG, Basel

Einführung

Angst und Depression sind häufige psychische Störungen, die die Allgemeinbevölkerung betreffen. Sie treten häufig bei Patienten mit chronischen somatischen Erkrankungen auf, zu denen auch die Schilddrüsenfehlfunktion gehört. Eine Hypothyreose wurde mit Depressionen in Verbindung gebracht, aber auch bei einer Hyperthyreose, insbesondere in der Frühphase der Basedowschen Krankheit, wird eine erhöhte Prävalenz von Angst und Depression im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung oder zu Patienten mit anderen chronischen Schilddrüsenerkrankungen festgestellt. Es ist nach wie vor unklar, inwieweit Angstzustände und Depressionen mit der chronischen Erkrankung als solcher zusammenhängen, oder ob sie ausschließlich mit der Hyperthyreose verbunden sind. Einige Studien mit Hyperthyreose-Patienten ergaben, dass die Symptome von Angst und Depression innerhalb weniger Monate nach Beginn der Behandlung mit Schilddrüsenmedikamenten verschwanden, was darauf hindeutet, dass erhöhte Schilddrüsenhormonspiegel zu Angst und Depression beitragen können. Andere fanden heraus, dass die Symptome trotz erfolgreicher Behandlung mit Schilddrüsenmedikamenten fortbestanden, was darauf hindeutet, dass Angstzustände und Depressionen eher mit anderen Aspekten der Hyperthyreose zusammenhängen könnten, z. B. mit der Autoimmunität der Schilddrüse, als mit dem Schilddrüsenhormonstatus. Erhöhte Werte von Schilddrüsenperoxidase-Antikörpern (TPOAb) wurden in einigen, aber nicht in allen Studien direkt mit Angstzuständen und Depressionen in Verbindung gebracht. Nur eine Studie untersuchte den Einfluss von Antikörpern gegen den Rezeptor des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH) auf Angst und Depression und stellte einen signifikanten Zusammenhang zwischen TRAb und Angst fest.

Eine Meta-Analyse ergab, dass die Übersterblichkeit bei Hyperthyreose, auch wenn sie behandelt wird, etwa 20 % beträgt. In einer kürzlich durchgeführten bevölkerungsbasierten dänischen Studie wurde dies durch die Feststellung einer 30 %igen Übersterblichkeit bestätigt, die in gewissem Maße mit einer erhöhten vorbestehenden somatischen Komorbidität zusammenzuhängen schien. Jüngste dänische Studien haben das Ausmaß und die Art der Morbidität vor und nach der Diagnose einer Hyperthyreose, aber auch die Unterschiede zwischen der Basedowschen und der Nicht Basedowschen Hyperthyreose untersucht. Psychiatrische Morbidität, ob vorbestehend oder als Folge der Hyperthyreose, kann durchaus zu dieser erhöhten Morbidität und Mortalität bei Hyperthyreose-Patienten beitragen, hat aber weniger Aufmerksamkeit erhalten.

Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Prävalenz von Angst und Depression bei Patienten mit Morbus Basedow abzuschätzen und die Ergebnisse mit denen zu vergleichen, die bei Patienten mit einer anderen chronischen Schilddrüsenerkrankung, in diesem Fall einer nodulären Struma, erzielt wurden. Darüber hinaus sollten potenzielle klinische und soziodemografische Determinanten von Angst und Depression bei Patienten mit Morbus Basedow ermittelt werden.

Material und Methoden

Patienten

Die Studienpopulation bestand aus 157 Patienten mit Morbus Basedow (definiert als erhöhte Schilddrüsenhormonwerte, supprimiertes TSH und Vorhandensein von TRAb zum Zeitpunkt der Diagnose) und 257 Patienten mit symptomatischer Knotenstruma im Querschnitt. Patienten mit klinischer Basedow’scher Orbitopathie waren von dieser Studie ausgeschlossen.

Die Studienpopulation stellte eine Untergruppe von Patienten aus einer größeren Erhebung aus dem Jahr 2007 dar, und das Stichprobenverfahren wurde bereits zuvor im Detail beschrieben. Kurz gesagt, wurden die Patienten aus den endokrinen Ambulanzen zweier Universitätskliniken in Dänemark rekrutiert, dem Kopenhagener Universitätskrankenhaus Rigshospitalet und dem Universitätskrankenhaus Odense. Die Patienten gaben ihre informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie. Die Blutentnahme erfolgte etwa zur gleichen Zeit wie das Ausfüllen eines Fragebogens, der entweder per Post zurückgeschickt oder am Tag des Termins im Labor oder in der Klinik persönlich abgegeben wurde. Die Analysen wurden bei den Patienten durchgeführt, die sowohl bei den Depressions- als auch bei den Angst-Items vollständige und nicht fehlende Werte aufwiesen.

Patient-Reported Outcome

Die Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) ist ein selbstverwalteter Fragebogen, der aus 14 Items (jeweils mit den Werten 0-3) besteht, von denen 7 Depressions- und 7 Angstsymptome betreffen. Eines der Hauptziele dieses Instruments war es, affektive Symptome bei somatisch kranken Patienten zu ermitteln. Daher konzentrierten sich die Items auf die nicht-somatischen Aspekte von Depressionen und Ängsten, um zu vermeiden, dass Symptome der somatischen Erkrankung, wie z. B. Müdigkeit, die Messungen beeinflussen.

Die Items zu Depressionen und Ängsten werden getrennt in zwei Skalen zusammengefasst, die von 0 bis 21 reichen, wobei eine höhere Punktzahl mehr Symptome anzeigt. Wir analysierten die HADS-Scores auf zwei Arten: als kontinuierliche und als dichotomisierte Variablen für Depression und Angst. Ein Wert >10 galt als Hinweis auf einen „Fall“ von „wahrscheinlicher Depression“ bzw. „wahrscheinlicher Angstzustände“. Gemäß den Standardempfehlungen haben wir für die statistischen Analysen die vollständige Verteilung der Punktwerte verwendet, aber die Häufigkeit der „Fälle“ zu deskriptiven Zwecken angegeben.

Die soziodemografischen Daten und Informationen über Komorbidität und Begleitmedikation wurden selbst angegeben. Die Angaben zur Komorbidität wurden anhand einer vorgegebenen Liste chronischer Krankheiten erhoben, darunter Asthma, Allergien, andere chronische Krankheiten, Diabetes mellitus, Katarakt, Bluthochdruck, ischämische Herzkrankheit, Schlaganfall, chronische Bronchitis/Emphysem, Arthrose, Osteoporose, Ulcus, Krebs, Migräne, andere psychiatrische Erkrankungen, Wirbelsäulenerkrankungen, Inkontinenz, Strangurie, Tinnitus und chronische Angstzustände/Depression.

In Dänemark ist für diese Art von Studienprotokollen keine Genehmigung durch Ethikkommissionen erforderlich, sie erfüllen jedoch die Helsinki III-Erklärung und wurden von der Datenschutzbehörde genehmigt.

Biochemische Messungen

Serum-TSH, Gesamt-Thyroxin (T4), Gesamt-Trijodthyronin (T3), freies T4 (fT4), freies T3 (fT3), T3-Aufnahme (nur Universitätsklinik Odense), TPOAb und TRAb wurden in den Labors der teilnehmenden Krankenhäuser mit Standardmethoden analysiert.

Statistische Analyse

Alle Analysen wurden mit SAS 9.1 durchgeführt. Die Stichprobencharakterisierung wurde mit den SAS-Prozeduren PROC FREQ, PROC MEANS, PROC TTEST und PROC NPAR1WAY durchgeführt. Die Mittelwerte der Depressions- und Angstsymptome, die anhand der 0-21-Skalen in den beiden Patientengruppen gemessen wurden, wurden mittels multipler linearer Regression (SAS PROC GLM) verglichen. Bei den Analysen wurde auch für Alter, Geschlecht, Bildungsniveau, Komorbidität, Zusammenleben und Zeit seit der Diagnose kontrolliert (Kovariaten). Klinische und soziodemografische Determinanten der Symptomschwere bei Patienten mit Morbus Basedow wurden mittels multipler linearer Regression (SAS PROC GLM) bewertet. Die Kovariablen waren: Alter, Geschlecht, Bildung, Komorbidität, Zusammenleben, Zeit seit der Diagnose, TRAb-, TPOAb- und Schilddrüsenfunktionswerte (dargestellt durch fT4). Sensitivitätsanalysen wurden durchgeführt, indem die Kovariaten fT3, TSH, aktuelle Schilddrüsenfunktionsstörung (leichte/übermäßige Hypo-/Hyperthyreose, vgl. Tabelle 1) und Unbehandeltheit sowohl separat als auch gleichzeitig in das Regressionsmodell aufgenommen wurden.

Ergebnisse

Die Charakteristika der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie sind in Tabelle 1 aufgeführt. Patienten mit Morbus Basedow waren jünger, besser ausgebildet und wiesen weniger Komorbiditäten auf als Patienten mit nodulärer Struma. Erwartungsgemäß wiesen sie auch niedrigere TSH-Konzentrationen, höhere Gesamt-T4-, TPOAb- und TRAb-Werte sowie eine längere Krankheitsdauer auf, während keine Unterschiede in der Geschlechterverteilung oder im Zusammenleben festgestellt wurden.

HADS-Angstzustände wurden bei 29 von 157 (18 %) Patienten mit Morbus Basedow und bei 32 von 247 (13 %) Patienten mit Knotenstruma festgestellt (p = 0,131). Eine HADS-Depression wurde bei 15 von 157 (10%) Patienten mit Morbus Basedow gefunden, was signifikant höher war als bei Patienten mit Knotenstruma (11 von 251 (4%) (p = 0,038)).

Bei Anwendung der multiplen linearen Regression (Tabelle 2) wiesen Patienten mit Morbus Basedow signifikant höhere Werte auf der Angst- und der Depressionsskala auf als Patienten mit Knotenstruma, selbst nach Anpassung für Alter, Geschlecht, Bildung, Komorbidität, Zusammenleben und Dauer des Morbus Basedow (Depression: p = 0,024; Angst: p = 0,007).

Mehrfache lineare Regressionsanalysen bei Morbus Basedow-Patienten (Tabelle 3) zeigten höhere Angstwerte bei Patienten mit als ohne Komorbidität (geschätzte Differenz 3.41; p = 0,038), und bei Patienten mit längerer Krankheitsdauer (geschätzte 0,02 Punkte pro Monat; p = 0,035). Der Angstwert war nicht signifikant mit dem Alter, dem Geschlecht, der Bildung, dem Zusammenleben oder den TRAb-, TPOAb- oder fT4-Werten verbunden. Auch der Depressions-Score war bei Basedow-Patienten mit Komorbidität höher als bei Patienten ohne Komorbidität (geschätzte Differenz 3,9; p = 0,007), jedoch unabhängig von allen anderen Kovariablen. Keine der Sensitivitätsanalysen mit fT3, TSH, aktueller Schilddrüsenfunktionsstörung oder Unbehandeltheit änderte diese Ergebnisse signifikant.

Diskussion

Wir fanden ein signifikant höheres Symptomniveau von Angst und Depression bei Patienten mit Morbus Basedow im Vergleich zu Patienten mit nodulärer Struma. Ein Teil der HADS-Angstprävalenz von 10 % bei Patienten mit Knotenstruma könnte auf die Angst vor einer bösartigen Schilddrüsenerkrankung zurückzuführen sein, eine Komponente, die bei Patienten mit Morbus Basedow seltener auftritt.

Vorangegangene Studien haben sowohl bei unbehandelten als auch bei behandelten Hyperthyreose-Patienten erhöhte Depressionssymptome nachgewiesen. Eine Querschnittsstudie von Suwalska et al. untersuchte das Auftreten von Depressionen und depressiven Symptomen bei 47 Hyperthyreose-Patienten und 58 gesunden Kontrollpersonen anhand der Hamilton Depression Rating Scale und des Beck Depression Inventory. In dieser Studie lag die Prävalenz von depressiven Symptomen bei Patienten mit Morbus Basedow bei 40 % und damit deutlich höher als in unserer Studie. Aus dieser Studie ging jedoch nicht hervor, ob die Patienten erst seit kurzem an Morbus Basedow erkrankt und unbehandelt waren oder ob sie behandelt und euthyreotisch waren.

Die Hamilton Depression Rating Scale ist ein Fragebogen, der von einem Arzt während eines kurzen Interviews ausgefüllt wird, und könnte bei der Erfassung von Angst- und Depressionssymptomen als zuverlässiger gelten als die selbst eingeschätzte HADS. Die Validität der HADS wird jedoch durch Studien zur englischen Version der HADS untermauert, die eine durchschnittliche Sensitivität und Spezifität von 0,8 oder höher angeben. Dennoch ist der Goldstandard für eine klinische Diagnose von Angst/Depression eine gründliche psychiatrische Untersuchung.

In unserer Studie hatten Patienten mit Basedow-Komorbidität mehr Symptome von Angst und Depression als Patienten ohne Komorbidität. Es ist bekannt, dass Angstzustände und Depressionen mit bestimmten chronischen Erkrankungen, einschließlich Schilddrüsenfunktionsstörungen, zusammenhängen und die schädlichen Auswirkungen chronischer körperlicher Erkrankungen auf die psychische Gesundheit widerspiegeln. Wir haben jedoch zwei Gruppen von Patienten mit einer chronischen Schilddrüsenerkrankung verglichen, und selbst nach Kontrolle anderer chronischer körperlicher und psychischer Erkrankungen waren die Angst- und Depressionssymptome bei Patienten mit Morbus Basedow höher als bei Patienten mit Knotenstruma, was darauf hindeutet, dass die erhöhte psychiatrische Komorbidität enger mit Morbus Basedow zusammenhängt.

Die Angstsymptome nahmen mit der Dauer der Basedow-Krankheit zu. Eine mögliche Erklärung für diesen Befund könnte sein, dass Angstzustände auftreten können, wenn der Patient erkennt, dass die Chance auf eine vollständige und dauerhafte Remission gering oder sogar nicht vorhanden ist. Außerdem ist nicht auszuschließen, dass anhaltende Schwankungen der Schilddrüsenhormonkonzentrationen über einen längeren Zeitraum durch eine direkte Wirkung auf das zentrale Nervensystem psychische Störungen hervorrufen. Die Variable Krankheitsdauer beschreibt nur die Dauer der bekannten Erkrankung, so dass selbst bei einer kurzen Zeitspanne von der Diagnose bis zur Studienteilnahme die Möglichkeit besteht, dass der Patient während eines viel längeren Zeitraums eine nicht diagnostizierte Erkrankung hatte. Dementsprechend muss diese Variable mit Vorsicht interpretiert werden.

Wir fanden in dieser Studie keine signifikante Korrelation zwischen fT4, TPOAb, TRAb und Symptomen von Angst oder Depression bei Patienten mit Morbus Basedow. Die Ergebnisse hinsichtlich des Einflusses von Schilddrüsenhormonen auf Angst und Depression gehen auseinander. In der Studie von Trzepacz et al. wurde kein Zusammenhang zwischen Schilddrüsenhormonen und Angstzuständen oder Depressionen festgestellt. Andere haben vorgeschlagen, dass ein Überschuss an Schilddrüsenhormonen psychiatrische Symptome verursachen kann, indem er das zentrale Nervensystem direkt oder indirekt über die adrenerge Aktivität beeinflusst. Es wurde auch ein Zusammenhang zwischen erhöhten TPOAb-Spiegeln und Depressionen vermutet. Patienten mit Depressionen können, obwohl sie biochemisch euthyreotisch sind, Veränderungen in ihrer Schilddrüsenfunktion aufweisen, einschließlich einer leichten Erhöhung von T4, einer abgeschwächten TSH-Antwort auf Thyreotropin-Releasing-Hormon und eines Ausbleibens des nächtlichen TSH-Anstiegs. Wiederholte Schwankungen des Schilddrüsenhormonspiegels über einen längeren Zeitraum könnten zwar zu psychischen Störungen führen, doch war es in unserer Studie nicht möglich, einen solchen Zusammenhang zu untersuchen. Wir können nicht ausschließen, dass die Prävalenz der psychischen Symptome noch höher gewesen wäre, wenn mehr Patienten unbehandelt und offenkundig hyperthyreotisch gewesen wären und/oder wenn Patienten mit Orbitopathie eingeschlossen worden wären.

Die Auswahl der Kontrollgruppe in Beobachtungsstudien ist entscheidend. Eine Möglichkeit wäre der Vergleich mit der Allgemeinbevölkerung, aber in diesem Fall könnte die Feststellung eines erhöhten Niveaus von Depressions- oder Angstsymptomen bei den Hyperthyreose-Patienten auf eine chronische Erkrankung zurückgeführt werden. Um dies zu berücksichtigen und den Einfluss der Basedow-Krankheit als solche auszuschließen, wählten wir eine Kontrollgruppe mit einer anderen chronischen Schilddrüsenerkrankung, jedoch ohne Autoimmunität und mit einer normalen oder nahezu normalen Schilddrüsenfunktion. Die unterschiedlichen Ausgangscharakteristika (Alter, Bildungshintergrund, Dauer der Schilddrüsenerkrankung, Schilddrüsenfunktion) zwischen den beiden Gruppen stellen in dieser Hinsicht eine Einschränkung dar, aber die Bereinigung um diese Ausgangscharakteristika in den multiplen Regressionsanalysen änderte die Ergebnisse oder die Schlussfolgerungen nicht signifikant und deutet darauf hin, dass der störende Effekt der Ausgangsunterschiede gering ist.

Wir schlossen Patienten mit Basedow-Orbitopathie aus, da diese Erkrankung sehr schwächend sein kann und intuitiv eine höhere Prävalenz von Angstzuständen und Depressionen zu erwarten wäre. Eine Studie von Bunevicius et al. stützt diese Annahme, da die Forscher eine erhöhte Prävalenz psychischer Störungen bei Morbus Basedow mit Orbitopathie feststellten.

In zukünftigen Untersuchungen von Patienten mit Morbus Basedow wäre es interessant, die Prävalenz von Angst und Depression anhand einer klinischen Diagnose zu bewerten, die von einem Psychiater nach einem ausführlichen psychiatrischen Interview gestellt wird, und dies im Längsschnitt. Dies würde erstens Rückschlüsse auf Ursache-Wirkungs-Zusammenhänge zwischen Angst und Depression ermöglichen und mögliche zugrunde liegende Risikofaktoren aufdecken. Zweitens könnte so geklärt werden, inwieweit Angst und Depression durch andere spezifische chronische Krankheiten beeinflusst werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Angst und Depression, bewertet durch die HADS, bei Patienten mit Morbus Basedow höher waren als bei Patienten mit Knotenstruma – auch nach Bereinigung um Kovariaten -, was darauf hindeutet, dass Angst und Depression eng mit Morbus Basedow und nicht nur mit chronischen Krankheiten verbunden sind. Komorbidität erhöhte jedoch die Angst- und Depressionssymptome, und je länger die Morbus Basedow-Erkrankung dauerte, desto schwerer waren die Angstsymptome.

Danksagung

L. Hegedüs wird durch ein unbeschränktes Forschungsstipendium der Novo Nordisk Foundation unterstützt. T. Watt, L. Hegedüs, J. Bue Bjorner, M. Groenvold, S. Bonnema, Å. Krogh Rasmussen und U. Feldt-Rasmussen werden von der Dänischen Agentur für Wissenschaft, Technologie und Innovation (Zuschuss 271-09-0143) und dem Dänischen Rat für unabhängige Forschung (Zuschuss 09-066886) unterstützt.

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