Die biochemische Definition der subklinischen Hypothyreose (SCH) ist eine Erhöhung der Konzentration des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH) oberhalb eines 95 %igen Bevölkerungsreferenzbereichs bei normaler Messung der freien Schilddrüsenhormone. Bei älteren Menschen ohne Schilddrüsenerkrankung liegt das obere 97,5 %ige Konfidenzintervall von TSH jedoch bei 7,5 mIU/L (1). In dieser Altersgruppe können leichte TSH-Erhöhungen oberhalb des Referenzbereichs der Allgemeinbevölkerung als normal angesehen werden.

Der biochemische Schweregrad der SCH wird traditionell durch den TSH-Grenzwert von 10,0 mIU/L (2) definiert, der leichte und schwere Erhöhungen unter bzw. über diesem Wert kennzeichnet. Diese Unterscheidung hat wichtige prognostische Auswirkungen, da große epidemiologische Studien ein signifikant erhöhtes alters- und geschlechtsbereinigtes Risiko für koronare Herzkrankheitsereignisse (3), koronare Herzkrankheitsmortalität (3) und Herzinsuffizienzereignisse (4) für TSH-Werte ≥ 10,0 mIU/L, aber nicht unbedingt für leichte TSH-Erhöhungen gezeigt haben.

In dieser BMJ Rapid Recommendation raten Bekkering et al. dringend von der Anwendung von Schilddrüsenhormonen bei Erwachsenen mit SCH ab, mit Ausnahme von Frauen, die schwanger sind oder versuchen, schwanger zu werden, Patienten mit schweren Symptomen, Patienten mit Serum-TSH-Werten > 20 mIU/L oder jungen Erwachsenen (≤ 30 Jahre). Diese Empfehlung stützt sich auf eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse von Daten aus relativ kurzen randomisierten kontrollierten Studien (3 bis 18 Monate Dauer), die keinen Nutzen der Behandlung für eine Reihe von Endpunkten zeigten. Obwohl in der Übersichtsarbeit kein erhöhter Schaden der Behandlung nachgewiesen wurde, äußerte sich das Leitliniengremium besorgt über die „Belastung durch die lebenslange Behandlung“ und die „Ungewissheit über mögliche Schäden“ im Zusammenhang mit der Schilddrüsenhormonbehandlung. Obwohl von den Autoren der Leitlinie nicht ausdrücklich als Schaden angegeben, stellt das Fortschreiten zu einer ausgeprägten Hypothyreose (TSH-Erhöhung > 20 mIU/L oder niedrige Werte an freien Schilddrüsenhormonen) bei unbehandelten Patienten ein Risiko dar. Overt-Hypothyreose ist mit einem erhöhten Risiko für Symptome (5) und Morbidität verbunden.

Wir sind uns einig, dass eine routinemäßige Levothyroxin-Behandlung einer leichten TSH-Erhöhung bei asymptomatischen Erwachsenen nicht angezeigt ist. Das Thema Schwangerschaft oder die Erwägung einer Schwangerschaft würde den Rahmen dieser Übersichtsarbeit sprengen. Der von Bekkering et al. angegebene biochemische Behandlungsschwellenwert von Serum-TSH > 20 mIU/L ist jedoch wesentlich höher als der in den aktuellen klinischen Praxisleitlinien für SCH empfohlene Schwellenwert von 10 mIU/L (2,6,7). Zu dem in dieser Leitlinie empfohlenen TSH-Grenzwert für die Behandlung von SCH mit Levothyroxin haben wir folgende Anmerkungen:

1)In den Studien, die dieser Leitlinie zugrunde liegen, sind Personen mit einem TSH-Wert von ≥ 10 mIU/L unterrepräsentiert
In der systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse von RCTs, die dieser Leitlinie zugrunde liegen, berichten Feller et. al. (8) berichteten, dass „die Ergebnisse möglicherweise nicht auf Personen mit subklinischer Hypothyreose und einem Thyreotropinspiegel von mehr als 10 mIU/L verallgemeinert werden können“, da nur wenige Personen mit schweren TSH-Erhöhungen in die Meta-Analyse einbezogen wurden. Die Autoren der Leitlinie haben den Bereich der mittleren TSH-Werte aus den eingeschlossenen Studien angegeben, aber die Varianz der TSH-Werte der einzelnen Studien scheint nicht berücksichtigt worden zu sein. Daher haben wir eine Meta-Analyse mit zufälligen Effekten der mittleren TSH-Ausgangswerte aus den in diese Übersichtsarbeit einbezogenen Studien durchgeführt und festgestellt, dass die Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls

2)Das Risiko des Fortschreitens der Krankheit bei unbehandelter SCH wird nicht ausreichend berücksichtigt
Das Risiko des Fortschreitens der Krankheit bei unbehandelter SCH wird in der BMJ-Leitlinie nicht ausreichend berücksichtigt. Mehrere prospektive Langzeitbeobachtungsstudien, die ein breites Spektrum an Schweregraden der SCH einschließen, haben berichtet, dass das Risiko einer Progression zur offenen Hypothyreose (definiert durch niedrige freie Schilddrüsenhormonwerte oder TSH-Werte > 20 mIU/L) mit dem Grad der TSH-Erhöhung in der Ausgangssituation signifikant zunimmt (8-10). Diez et al. berichteten über 107 Personen mit SCH, die alle sechs Monate nachbeobachtet und nicht mit Schilddrüsenhormonen behandelt wurden, es sei denn, der TSH-Wert war > 20 mIU/L oder der freie Schilddrüsenhormonspiegel war niedrig (9). Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten trat bei 66,7 % (24/36) der Patienten mit TSH-Werten von 10 bis 19,9 mIU/L eine offene Hypothyreose auf, was deutlich über der Rate von 5,6 % (4/71) bei Patienten mit TSH-Werten von 5 – 9,9 mIU/L lag (9). Der Schweregrad der TSH-Erhöhung sagte unabhängig und in signifikanter Weise das Risiko einer Progression zu einer offenen Hypothyreose voraus, nachdem Geschlecht, Alter, Symptome, Struma und das Vorhandensein von Schilddrüsenperoxidase-Antikörpern berücksichtigt wurden (9). Daher halten wir es für wichtig, die Patienten je nach Schweregrad der TSH-Erhöhung angemessen über die Risiken einer biochemischen Krankheitsprogression zu beraten, um eine fundierte Behandlungsentscheidung zu erleichtern und die angemessene Intensität der Krankheitsüberwachung festzulegen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es erhebliche Unsicherheiten gibt (in Bezug auf die Indirektheit der Evidenz und nicht erkannte Schäden), die das Vertrauen in eine eindeutige Empfehlung gegen eine Schilddrüsenhormonbehandlung bei Patienten mit subklinischer Hypothyreose mit TSH ≥ 10 mIU/L einschränken. Diese Evidenzunsicherheiten müssen in der Sprache und der Stärke der Empfehlungen für diese Untergruppe sowie in anderen relevanten erläuternden Abschnitten der Leitlinie berücksichtigt werden.

Obwohl der Schwerpunkt dieses Kommentars auf der Berücksichtigung des Schweregrads der TSH-Erhöhung bei der Entscheidungsfindung zur Levothyroxin-Behandlung von SCH liegt, ist es wichtig, den Patienten zu behandeln und nicht nur die biochemische Anomalie (12). Daher müssen Ärzte und Patienten bei der Entscheidung über die Behandlung von SCH auch andere relevante Faktoren wie Symptome, Komorbiditäten, Fragen der Sicherheit/Durchführbarkeit und die Werte/Präferenzen der Patienten berücksichtigen.

1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al.; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Leitlinien für die Behandlung der Hypothyreose: erstellt von der Task Force zur Schilddrüsenhormonsubstitution der American Thyroid Association. Thyroid. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subklinische Hypothyreose und das Risiko für koronare Herzkrankheiten und Mortalität. JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama.2010.1361.
4)Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subklinische Schilddrüsenfehlfunktion und das Risiko von Herzinsuffizienz-Ereignissen: eine individuelle Teilnehmerdatenanalyse aus 6 prospektiven Kohorten. Circulation. 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. Korrelieren die traditionellen Symptome der Hypothyreose mit der biochemischen Erkrankung? J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence. Clinical Knowledge Summaries. Subclinical hypothyroidism (non-pregnant). 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid-related symptoms in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Spontane subklinische Hypothyreose bei Patienten, die älter als 55 Jahre sind: eine Analyse des natürlichen Verlaufs und der Risikofaktoren für die Entwicklung einer offenen Schilddrüsenstörung. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: Prognostischer Wert von Thyreotropin, Schilddrüsenreserve und Schilddrüsenantikörpern. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. Der natürliche Verlauf der subklinischen Hypothyreose bei älteren Menschen: die Studie zur kardiovaskulären Gesundheit. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction: treating patients not numbers. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.