Abstract

Tausta ja tavoite: Gravesin tautiin on liitetty lisääntynyttä psykiatrista sairastavuutta. On epäselvää, liittyykö tämä Gravesin tautiin vai krooniseen sairauteen sinänsä. Tutkimuksemme tavoitteena oli arvioida ahdistuneisuus- ja masennusoireiden esiintyvyyttä Gravesin tautia sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joilla on toinen krooninen kilpirauhassairaus, nodulaarinen struuma, ja tutkia ahdistuneisuuden ja masennuksen taustatekijöitä Gravesin taudissa. Menetelmät: 157 poikkileikkausnäytteestä poimittua Gravesin tautia sairastavaa potilasta, 17 äskettäin diagnosoitua potilasta, 140 hoidettua potilasta ja 251 kontrollipotilasta, joilla oli nodulaarinen struuma, täyttivät sairaalan ahdistus- ja masennusasteikon (HADS). Ryhmien väliset erot HADS-pisteiden keskiarvoissa analysoitiin käyttämällä moninkertaista lineaarista regressiota, jossa otettiin huomioon sosiodemografiset muuttujat. HADS-pisteet analysoitiin myös dikotomisoituna: pistemäärä >10 osoitti todennäköistä ahdistuneisuutta / todennäköistä masennusta. Gravesin taudin ahdistuneisuus- ja masennusoireiden määrääviä tekijöitä tutkittiin käyttämällä moninkertaista lineaarista regressiota. Tulokset: Gravesin taudissa ahdistuneisuus (p = 0,008) ja masennus (p = 0,014) olivat merkitsevästi korkeammat kuin kontrolleissa. Masennuksen esiintyvyys oli 10 % Gravesin taudissa verrattuna 4 %:iin nodulaarisessa struumassa (p = 0,038), ahdistuksen esiintyvyys oli 18 % verrattuna 13 %:iin (p = 0,131). Ahdistus- (p = 0,04) ja masennusoireet (p = 0,01) lisääntyivät liitännäissairauksien myötä. Ahdistusoireet lisääntyivät Gravesin taudin keston myötä (p = 0,04). Kilpirauhasen toiminta tai autovasta-ainepitoisuudet eivät olleet yhteydessä ahdistuneisuus- ja masennusoireisiin. Päätelmät: Ahdistus- ja masennusoireet olivat vaikeampia Gravesin taudissa kuin nodulaarisessa struumassa. Oireet korreloivat positiivisesti Gravesin taudin liitännäissairauksiin ja kestoon, mutta eivät kilpirauhasen toimintaan eivätkä kilpirauhasen autoimmuniteettiin.

© 2014 European Thyroid Association Published by S. Karger AG, Basel

Esittely

Ahdistuneisuus ja masennus ovat yleisiä mielenterveyden häiriöitä, jotka vaikuttavat väestöön . Niitä esiintyy usein potilailla, joilla on kroonisia somaattisia sairauksia, muun muassa kilpirauhasen toimintahäiriöitä . Kilpirauhasen vajaatoiminta on yhdistetty masennukseen , mutta ahdistuneisuuden ja masennuksen lisääntynyttä esiintyvyyttä on havaittu myös kilpirauhasen liikatoiminnassa , erityisesti Gravesin taudin alkuvaiheessa , verrattuna väestöön yleensä tai verrattuna muihin kroonisiin kilpirauhassairauksiin . On edelleen epäselvää, missä määrin ahdistuneisuus ja masennus liittyvät krooniseen sairauteen sinänsä vai liittyykö se yksinomaan kilpirauhasen liikatoimintaan. Joissakin kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että ahdistuneisuus- ja masennusoireet hävisivät kuukausien kuluessa kilpirauhaslääkehoidon aloittamisesta , mikä viittaa siihen, että kilpirauhashormonien kohonneet tasot voivat vaikuttaa ahdistuneisuuteen ja masennukseen. Toisissa tutkimuksissa havaittiin, että oireet jatkuivat huolimatta onnistuneesta kilpirauhaslääkehoidosta , mikä viittaa siihen, että ahdistuneisuus ja masennus saattavat liittyä pikemminkin muihin kilpirauhasen liikatoimintaan liittyviin tekijöihin, kuten kilpirauhasen autoimmuniteettiin, kuin kilpirauhashormonitilaan. Kilpirauhasen peroksidaasivasta-aineiden (TPOAb) kohonneet pitoisuudet ovat olleet suoraan yhteydessä ahdistuneisuuteen ja masennukseen joissakin mutta ei kaikissa tutkimuksissa . Vain yhdessä tutkimuksessa on tutkittu kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) reseptorivasta-aineiden (TRAb) vaikutusta ahdistuneisuuteen ja masennukseen, ja siinä havaittiin merkitsevä yhteys TRAb:n ja ahdistuneisuuden välillä .

Meta-analyysissä esitettiin, että lisäkuolleisuus kilpirauhasen liikatoiminnassa, myös hoidettuna, oli noin 20 % . Tuoreessa väestöpohjaisessa tanskalaistutkimuksessa tämä vahvistettiin, kun todettiin 30 prosentin ylikuolleisuus , joka jossain määrin näytti liittyvän lisääntyneeseen jo olemassa olevaan somaattiseen liitännäissairauteen. Viimeaikaisissa tanskalaisissa tutkimuksissa on selvitetty sairastavuuden laajuutta ja tyyppiä ennen ja jälkeen kilpirauhasen liikatoiminnan diagnoosin sekä Gravesin ja muun kuin Gravesin kilpirauhasen liikatoiminnan välisiä eroja. Psykiatrinen sairastuvuus, joko ennestään tai kilpirauhasen liikatoiminnan seurauksena, voi hyvinkin olla osasyynä kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavien potilaiden lisääntyneeseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, mutta siihen on kiinnitetty vähemmän huomiota .

Tässä tutkimuksessa pyrittiin arvioimaan ahdistuneisuuden ja masennuksen esiintyvyyttä Gravesin tautia sairastavilla potilailla ja vertailemaan tuloksia potilailla, joilla oli jokin muu krooninen kilpirauhasen sairaus, tässä tapauksessa nodulaarinen struuma. Lisäksi pyrimme tunnistamaan ahdistuneisuuden ja masennuksen mahdollisia kliinisiä ja sosiodemografisia taustatekijöitä Gravesin tautia sairastavilla potilailla.

Materiaali ja menetelmät

Potilaat

Tutkimusjoukko koostui 157:stä Gravesin tautia sairastavasta potilaasta, jotka oli poimittu poikkileikkausnäytteestä (määriteltynä kohonneina kilpirauhashormonipitoisuuksina, alentuneena TSH-arvona ja TRAb:n esiintymisenä diagnoosin toteamisajankohtana), ja 257:stä potilaasta, joilla oli oireileva kyhmytön struma. Potilaat, joilla oli kliininen Gravesin orbitopatia, jätettiin tämän tutkimuksen ulkopuolelle.

Tutkimusjoukko muodosti potilaiden alaryhmän suuremmasta tutkimuksesta vuodelta 2007, ja näytteenottomenettely on kuvattu aiemmin yksityiskohtaisesti . Lyhyesti sanottuna potilaat rekrytoitiin kahden tanskalaisen yliopistosairaalan, Kööpenhaminan yliopistollisen sairaalan Rigshospitaletin ja Odensen yliopistollisen sairaalan, endokriinisten sairauksien poliklinikoilta. Potilaat antoivat tietoon perustuvan suostumuksensa tutkimukseen osallistumiseen. Verinäytteet otettiin suunnilleen samaan aikaan kuin täytettiin kyselylomake, joka palautettiin joko postitse tai toimitettiin henkilökohtaisesti laboratorioon tai klinikalle vastaanottopäivänä. Analyysit tehtiin potilailla, joilla oli täydelliset ja puuttumattomat arvot sekä masennus- että ahdistuneisuuskysymyksissä.

Patient-Reported Outcome

Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) on itse täytettävä kyselylomake, joka koostuu 14 kysymyksestä (kukin pisteytetään 0-3), joista 7 koskee masennusta ja 7 ahdistusoireita . Yksi tämän välineen päätarkoituksista oli tunnistaa somaattisesti sairaiden potilaiden affektiiviset oireet . Siksi kysymykset keskittyivät masennuksen ja ahdistuneisuuden ei-somaattisiin näkökohtiin, jotta somaattisen sairauden oireet, kuten väsymys, eivät vaikuttaisi mittauksiin .

Depressio- ja ahdistuneisuuskysymykset on tiivistetty erikseen kahteen asteikkoon, jotka vaihtelevat 0:sta 21:een, jossa korkeampi pistemäärä osoittaa enemmän oireita. Analysoimme HADS-pistemäärät kahdella tavalla: jatkuvina ja masennuksen ja ahdistuneisuuden osalta dikotomisoituina muuttujina. Pistemäärän >10 katsottiin osoittavan ”todennäköisen masennuksen” tai ”todennäköisen ahdistuneisuuden” ”tapausta”. Vakiosuositusten mukaisesti käytimme pisteiden koko jakaumaa tilastollisissa analyyseissä, mutta raportoimme ”tapausten” frekvenssit kuvailevia tarkoituksia varten.

Sosiodemografiset tiedot sekä tiedot liitännäissairauksista ja samanaikaisesta lääkityksestä ilmoitettiin itse. Tiedot liitännäissairauksista saatiin ennalta määritellyn kroonisten sairauksien luettelon avulla, johon kuuluivat astma, allergia, muu krooninen sairaus, diabetes mellitus, kaihi, verenpainetauti, iskeeminen sydänsairaus, aivohalvaus, krooninen keuhkoputkentulehdus/emfyseema, nivelrikko, osteoporoosi, ulcus, syöpä, migreeni, muu psykiatrinen sairaus, selkärangan sairaus, pidätyskyvyttömyys, stranguria, tinnitus ja krooninen ahdistuneisuus/masennus.

Tanskassa tämäntyyppiset tutkimussuunnitelmat eivät vaadi eettisten toimikuntien hyväksyntää, mutta ne täyttävät Helsinki III -julistuksen vaatimukset ja ovat tietosuojaviraston hyväksymiä.

Biokemialliset mittaukset

Serumin TSH, kokonaistyroksiini (T4), kokonaistrijodityroniini (T3), vapaa T4 (fT4), vapaa T3 (fT3), T3:n hyväksikäyttö (vain Odensen yliopistollisessa sairaalassa), TPOAb ja TRAb analysoitiin vakiomenetelmillä tutkimukseen osallistuvien sairaaloiden laboratorioissa .

Statistinen analyysi

Kaikki analyysit tehtiin SAS 9.1 -ohjelmalla. Näytteiden karakterisoinnissa käytettiin SAS:n menettelyjä PROC FREQ, PROC MEANS, PROC TTEST ja PROC NPAR1WAY. Masennus- ja ahdistusoireiden keskiarvoja, mitattuna asteikolla 0-21 pisteytetyllä asteikolla kahdessa potilasryhmässä, verrattiin käyttämällä moninkertaista lineaarista regressiota (SAS PROC GLM). Analyyseissä kontrolloitiin myös ikää, sukupuolta, koulutustasoa, liitännäissairauksia, avoliitossa asumista ja diagnoosista kulunutta aikaa (kovariaatit). Gravesin tautia sairastavien potilaiden oireiden vakavuuden kliinisiä ja sosiodemografisia tekijöitä arvioitiin moninkertaisella lineaarisella regressiolla (SAS PROC GLM). Kovariaattorit olivat: ikä, sukupuoli, koulutus, liitännäissairaudet, avoliitossa asuminen, diagnoosista kulunut aika, TRAb- ja TPOAb-arvot sekä kilpirauhasen toiminta (fT4). Herkkyysanalyysejä tehtiin syöttämällä regressiomalliin erikseen ja samanaikaisesti muuttujat fT3, TSH, nykyinen kilpirauhasen toimintahäiriö (lievä/yliherkkä kilpirauhasen vajaatoiminta/ylikilpirauhasen vajaatoiminta, ks. taulukko 1) ja hoitamattomuus.

Tulokset

Taulukossa 1 on esitetty potilaiden ominaispiirteet tutkimukseen osallistumisen ajankohtana. Gravesin tautia sairastavat potilaat olivat nuorempia, paremmin koulutettuja ja heillä oli vähemmän liitännäissairauksia kuin nodulaarista struumaa sairastavilla potilailla. Odotetusti heillä oli myös alhaisemmat TSH-pitoisuudet, korkeammat T4:n, TPOAb:n ja TRAb:n kokonaispitoisuudet sekä pidempi taudin kesto, kun taas sukupuolijakaumassa tai avoliitossa ei havaittu eroja.

HADS-ahdistuneisuutta todettiin 29:llä 157:stä (18 %) Gravesin tautia sairastavasta potilaasta ja 32:lla 247:stä (13 %) nodulaarista struumaa sairastavasta potilaasta (p = 0,131). HADS-masennusta todettiin 15:llä 157:stä (10 %) Gravesin tautia sairastavasta potilaasta, mikä oli huomattavasti enemmän kuin nodulaarista struumaa sairastavilla potilailla (11:llä 251:stä (4 %) (p = 0,038)).

Käytettäessä moninkertaista lineaarista regressiota (taulukko 2) Gravesin tautia sairastavilla potilailla oli merkitsevästi korkeammat arvot ahdistuneisuus- ja masennusasteikolla kuin nodulaarista struumaa sairastavilla potilailla, myös sen jälkeen, kun iän, sukupuolen, koulutuksen, liitännäissairauksien, avoliiton ja Gravesin taudin keston suhteen oli tehty säätöjä (masennus: p = 0,024; ahdistus: p = 0,007).

Gravesin tautia sairastavien potilaiden keskuudessa tehdyt moninkertaiset lineaariset regressioanalyysit (taulukko 3) osoittivat, että potilailla, joilla oli liitännäissairauksia, oli korkeammat ahdistuneisuuspistemäärät kuin potilailla, joilla ei ollut liitännäissairauksia, kuin potilailla, joilla ei ollut liitännäissairauksia, joissa oli liitännäissairauksia, (ero oli arvioitu 3.41; p = 0,038) ja potilailla, joilla taudin kesto oli pidempi (arvioitu 0,02 pistettä kuukaudessa; p = 0,035). Ahdistuneisuuspistemäärä ei liittynyt merkitsevästi ikään, sukupuoleen, koulutukseen, avoliittoon tai TRAb-, TPOAb- tai fT4-pitoisuuksiin. Masennuspistemäärä oli myös korkeampi Graves-potilailla, joilla oli liitännäissairauksia, kuin potilailla, joilla ei ollut liitännäissairauksia (arvioitu ero 3,9; p = 0,007), mutta se oli riippumaton kaikista muista muuttujista. Mikään herkkyysanalyyseistä fT3:n, TSH:n, nykyisen kilpirauhasen toimintahäiriön tai hoitamattomuuden kanssa ei muuttanut näitä tuloksia merkittävästi.

Keskustelu

Havaitsimme, että Gravesin tautia sairastavilla potilailla oli merkitsevästi korkeampi ahdistuneisuus- ja masennuksen oireiden taso verrattuna potilaisiin, joilla oli nodulaarinen struuma. Osa HADS:n ahdistuneisuuden 10 prosentin esiintyvyydestä nodulaarista struumaa sairastavilla potilailla saattaa johtua kilpirauhasen pahanlaatuisuuden pelosta, jota esiintyy harvemmin Gravesin tautia sairastavilla potilailla.

Varhemmat tutkimukset ovat osoittaneet lisääntyneitä masennusoireita sekä hoitamattomilla että hoidetuilla kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavilla potilailla . Suwalskan ym. poikkileikkaustutkimuksessa tutkittiin masennuksen esiintymistä ja masennusoireita 47 kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavalla potilaalla ja 58 terveellä kontrollihenkilöllä käyttäen Hamiltonin masennusluokitusasteikkoa (Hamilton Depression Rating Scale) ja Beck Depression Inventory -mittaria. Kyseisessä tutkimuksessa Gravesin tautia sairastavilla potilailla masennusoireiden esiintyvyys oli 40 prosenttia, mikä on paljon enemmän kuin meidän tutkimuksessamme. Kyseisestä tutkimuksesta ei kuitenkaan käynyt ilmi, oliko potilailla hiljattain alkanut ja hoitamaton Gravesin tauti vai olivatko he hoidettuja ja kilpirauhasen eutyreoosia sairastavia.

Hamiltonin masennuksen arviointiasteikko (Hamilton Depression Rating Scale) on kyselylomake, jonka lääkäri täyttää lyhyen haastattelun aikana, ja sitä voidaan pitää luotettavampana kuin itse arvioitua HADS-mittaria ahdistuneisuus- ja masennusoireiden kuvaamisessa. HADS:n validiteettia tukevat kuitenkin HADS:n englanninkielisellä versiolla tehdyt tutkimukset, joissa raportoidaan keskimääräiset herkkyydet ja spesifisyydet, jotka ovat 0,8 tai korkeammat . Ahdistuneisuuden/masennuksen kliinisen diagnoosin kultainen standardi on kuitenkin perusteellinen psykiatrinen tutkimus.

Tutkimuksessamme Gravesin tautia sairastavilla potilailla, joilla oli liitännäissairauksia, oli enemmän ahdistus- ja masennusoireita kuin potilailla, joilla ei ollut liitännäissairauksia. On hyvin tiedossa, että ahdistuneisuus ja masennus liittyvät tiettyihin kroonisiin sairauksiin, mukaan lukien kilpirauhasen toimintahäiriöt, ja heijastavat kroonisen fyysisen sairauden haitallista vaikutusta mielenterveyteen . Vertailimme kuitenkin kahta potilasryhmää, joilla molemmilla oli krooninen kilpirauhassairaus, ja vaikka muut krooniset fyysiset ja psyykkiset sairaudet oli kontrolloitu, ahdistuneisuuden ja masennuksen oireet olivat korkeammat Gravesin tautia sairastavilla potilailla kuin potilailla, joilla oli nodulaarinen struuma, mikä viittaa siihen, että lisääntynyt psykiatrinen liitännäissairaus liittyi läheisemmin Gravesin tautiin.

Ahdistuneisuusoireet lisääntyivät Gravesin taudin keston myötä. Mahdollinen selitys tälle havainnolle saattaa olla se, että kun potilas tajuaa, että täydellisen ja pysyvän remissiotuloksen mahdollisuus on vähäinen tai jopa olematon, ahdistuneisuus voi lisääntyä. Lisäksi ei voida sulkea pois sitä, että kilpirauhashormonipitoisuuksien pitkäaikaiset vaihtelut aiheuttavat psyykkisiä häiriöitä vaikuttamalla suoraan keskushermostoon. Muuttuva taudin kesto kuvaa vain tunnetun taudin kestoa, joten vaikka diagnoosista tutkimukseen osallistumiseen olisi kulunut lyhyt aika, potilaalla on voinut olla diagnosoimaton tauti paljon pidemmän ajanjakson ajan. Näin ollen tätä muuttujaa on tulkittava varovaisesti.

Tässä tutkimuksessa ei havaittu merkittävää korrelaatiota fT4:n, TPOAb:n, TRAb:n ja ahdistuneisuus- tai masennusoireiden välillä Gravesin tautia sairastavilla potilailla. Tulokset poikkeavat toisistaan kilpirauhashormonien vaikutuksesta ahdistuneisuuteen ja masennukseen. Trzepaczin ym. tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä kilpirauhashormonien ja ahdistuksen tai masennuksen välillä. Toiset ovat esittäneet, että liialliset kilpirauhashormonipitoisuudet voivat aiheuttaa psykiatrisia oireita vaikuttamalla keskushermostoon suoraan tai epäsuorasti adrenergisen toiminnan kautta. Myös kohonneiden TPOAb-pitoisuuksien ja masennuksen välistä yhteyttä on ehdotettu . Vaikka masennuspotilaat ovat biokemiallisesti kilpirauhaspotilaita, heidän kilpirauhasen toiminnassaan saattaa esiintyä muutoksia, kuten lievää T4:n kohoamista, tyreotropiinia vapauttavan hormonin aiheuttaman TSH-vasteen heikkenemistä ja yöllisen TSH:n nousun häviämistä . Vaikka kilpirauhashormonipitoisuuksien toistuvat vaihtelut pitkän ajan kuluessa saattaisivat aiheuttaa psyykkisiä häiriöitä, suunnitelmamme ei mahdollistanut tällaisen suhteen tutkimista. Emme voi sulkea pois sitä mahdollisuutta, että psyykkisten oireiden esiintyvyys olisi ollut vieläkin suurempi, jos useampi potilas olisi ollut hoitamaton ja avoin kilpirauhasen liikatoiminta ja/tai jos mukaan olisi otettu potilaita, joilla oli orbitopatia.

Kontrolliryhmän valinta havainnointitutkimuksissa on kriittistä. Yksi vaihtoehto olisi vertailu yleisväestöön, mutta siinä tapauksessa lisääntyneiden masennus- tai ahdistusoireiden löytyminen kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavilla potilailla voisi johtua kroonisesta sairaudesta. Tämän huomioon ottamiseksi ja Gravesin taudin vaikutuksen erottamiseksi toisistaan valitsimme kontrolliryhmän, jolla oli jokin muu krooninen kilpirauhassairaus, mutta ei autoimmuunisairautta ja jonka kilpirauhasen toiminta oli normaali tai lähes normaali. Perusominaisuuksien (ikä, koulutustausta, kilpirauhassairauden kesto, kilpirauhasen toiminta) ero näiden kahden ryhmän välillä on tässä suhteessa rajoitus, mutta näiden perusominaisuuksien korjaaminen moninkertaisissa regressioanalyyseissä ei muuttanut merkittävästi tuloksia tai johtopäätöksiä, ja se osoittaa, että peruserojen sekoittava vaikutus on vähäinen.

Olimme poissulkeneet pois potilaat, joilla on Gravesin orbitopatia, koska tämä sairaus voi olla hyvin heikentävä, ja sen oletettaisiin intuitiivisesti aiheuttavan suuremman ahdistuneisuuden ja masentuneisuuden esiintyvyyden. Buneviciuksen ym. tutkimus tukee tätä olettamusta, sillä tutkijat havaitsivat mielenterveyshäiriöiden lisääntyneen esiintyvyyden Gravesin tautia sairastavilla orbitopatiaa sairastavilla.

Tulevaisuudessa Gravesin tautia sairastavien potilaiden tutkimuksessa olisi mielenkiintoista arvioida ahdistuneisuuden ja masennuksen esiintyvyyttä psykiatrin perusteellisen psykiatrisen haastattelun jälkeen tekemän kliinisen diagnoosin avulla ja tehdä tämä pitkittäisleikkauksena. Näin voitaisiin ensinnäkin tehdä johtopäätöksiä ahdistuksen ja masennuksen välisistä syy-seuraussuhteista ja paljastaa mahdolliset taustalla olevat riskitekijät. Toiseksi voitaisiin selvittää, missä määrin muut erityiset krooniset sairaudet vaikuttavat ahdistuneisuuteen ja masennukseen.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että ahdistuneisuus ja masennus, joita arvioitiin HADS:n avulla, olivat suurempia Gravesin tautia sairastavilla potilailla kuin nodulaarista struumaa sairastavilla potilailla – myös kovariaattorien huomioon ottamisen jälkeen – mikä viittaa siihen, että ahdistuneisuus ja masennus ovat läheisesti sidoksissa Gravesin tautiin eivätkä pelkästään krooniseen sairauteen. Komorbiditeetti kuitenkin lisäsi ahdistuneisuus- ja masennusoireita, ja mitä pidempään Gravesin tauti oli kestänyt, sitä vaikeampia ahdistusoireet olivat.

Kiitokset

L. Hegedüsia tukee Novo Nordisk -säätiön rajoittamaton tutkimusapuraha. T. Watt, L. Hegedüs, J. Bue Bjorner, M. Groenvold, S. Bonnema, Å. Krogh Rasmussen ja U. Feldt-Rasmussen saavat tukea Tanskan tiede-, teknologia- ja innovaatiovirastolta (apuraha 271-09-0143) ja Tanskan itsenäisen tutkimuksen neuvostolta (apuraha 09-066886).

Disclosure Statement

Tekijöillä ei ole ilmoitettavaa eturistiriitoja.

Tekijän yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot

Tekijänoikeus / lääkeannostus / vastuuvapauslauseke

Tekijänoikeus: Kaikki oikeudet pidätetään. Mitään tämän julkaisun osaa ei saa kääntää muille kielille, jäljentää tai käyttää missään muodossa tai millä tahansa tavalla, sähköisesti tai mekaanisesti, mukaan lukien valokopiointi, tallentaminen, mikrokopiointi tai millä tahansa tiedon tallennus- ja hakujärjestelmällä, ilman kustantajan kirjallista lupaa.
Lääkeannostus: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke.
Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja kirjoittajina olleiden henkilöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa viitatuista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.