Subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan (subclinical hypothyroidism, SCH) biokemiallinen määritelmä on kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) pitoisuuden kohoaminen 95 %:n väestövertailualueen yläpuolelle, kun taas vapaan kilpirauhashormonin pitoisuus on normaali. Iäkkäillä henkilöillä, joilla ei ole kilpirauhassairautta, TSH:n ylin 97,5 %:n konfidenssiväli on kuitenkin 7,5 mIU/L (1). Tässä ikäryhmässä lieviä TSH:n kohoamisia yleisen väestön viitealueen yläpuolella voidaan pitää normaaleina.

SCH:n biokemiallinen vaikeusaste on perinteisesti määritelty TSH:n raja-arvolla 10,0 mIU/L (2), joka luonnehtii lieviä ja vaikeita kohoumia, jotka ovat tämän arvon alapuolella ja yläpuolella. Tällä erottelulla on merkittäviä ennustetekijöitä, sillä laajoissa epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että ikä- ja sukupuolivakioitu riski sepelvaltimotautitapahtumille (3), sepelvaltimotautikuolleisuudelle (3) ja sydämen vajaatoimintatapahtumille (4) on merkittävästi suurentunut TSH-arvojen ≥ 10,0 mIU/L kohdalla, mutta ei välttämättä lievien TSH-nousujen kohdalla.

Tässä BMJ:n pikasuosituksessa Bekkering ym. suosittelevat voimakkaasti kilpirauhashormonien käytön kieltämistä aikuisilla, joilla on SCH, lukuun ottamatta raskaana olevia tai raskautta yrittäviä naisia, potilaita, joilla on vakavia oireita, potilaita, joiden seerumin TSH-arvot ovat > 20 mIU/L, tai nuoria aikuisia (≤ 30-vuotiaita). Tämä suositus perustuu systemaattiseen katsaukseen ja meta-analyysiin suhteellisen lyhytaikaisista satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista (kesto 3-18 kuukautta) saaduista tiedoista, jotka osoittivat, että hoidosta ei ollut hyötyä useiden eri tulosten osalta. Vaikka katsauksessa ei osoitettu hoidon haittojen lisääntymistä, ohjeiden laatimisesta vastaava lautakunta ilmaisi huolensa kilpirauhashormonihoitoon liittyvästä ”elinikäisen hoidon taakasta” ja ”mahdollisten haittojen epävarmuudesta”. Vaikka ohjeen laatijat eivät nimenomaisesti ilmoittaneet haittoja, avoimeksi kilpirauhasen vajaatoiminnaksi eteneminen (TSH-arvon nousu > 20 mIU/L tai alhainen vapaa kilpirauhashormonipitoisuus) olisi riski hoitamattomille potilaille. Overttiin kilpirauhasen vajaatoimintaan liittyy lisääntynyt oireiden (5) ja sairastuvuuden riski.

Olemme yhtä mieltä siitä, että oireettomien aikuisten lievän TSH:n nousun rutiinimainen levotyroksiinihoito ei ole aiheellista. Raskauden tai raskausharkinnan aihe ei kuulu tämän katsauksen piiriin. Bekkeringin ym. raportoima laskennallinen biokemiallinen hoitokynnys seerumin TSH > 20 mIU/L on kuitenkin huomattavasti korkeampi kuin nykyisissä SCH:tä koskevissa kliinisen hoitokäytännön ohjeissa suositeltu 10 mIU/L:n kynnysarvo (2,6,7). Meillä on seuraavat kommentit, jotka liittyvät tässä ohjeessa raportoituun suositeltuun TSH-kynnysarvoon SCH:n levotyroksiinihoitoa varten:

1)Henkilöt, joilla on TSH ≥ 10 mIU/L, ovat aliedustettuina tämän ohjeen pohjana olevissa tutkimuksissa
Tämän ohjeen pohjana olevassa systemaattisessa katsauksessa ja RCT-tutkimusten meta-analyysissä Feller ym. (8) raportoivat, että ”tulokset eivät ehkä ole yleistettävissä henkilöihin, joilla on subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta ja joiden tyrotropiinipitoisuus on yli 10 mIU/L”, koska meta-analyysiin sisältyi vain vähän henkilöitä, joilla oli vaikea TSH:n nousu. Suuntaviivojen laatijat ovat ilmoittaneet mukana olleiden tutkimusten keskimääräisten TSH-arvojen vaihteluvälin, mutta yksittäisten tutkimusten TSH-arvojen vaihtelua ei näytä otetun huomioon. Näin ollen olemme suorittaneet satunnaisvaikutusten meta-analyysin tähän katsaukseen sisältyneiden tutkimusten keskimääräisistä TSH-lähtötasoarvoista ja todenneet, että 95 prosentin luottamusvälin yläraja oli

2)Hoitamattoman SCH:n taudin etenemisriskiä ei oteta riittävästi huomioon
Hoitamattoman SCH:n taudin etenemisriskiä ei oteta riittävästi huomioon BMJ:n ohjeistuksessa. Useissa pitkäaikaisissa prospektiivisissa havainnointitutkimuksissa, joihin sisältyi laaja kirjo SCH:n vaikeusastetta, on raportoitu, että riski etenemisestä avoimeksi kilpirauhasen vajaatoiminnaksi (määriteltynä alhaisina vapaan kilpirauhashormonin pitoisuuksina tai TSH-arvoina > 20 mIU/L) lisääntyy merkittävästi lähtötilanteen TSH:n kohoamisen asteen mukaan (8-10). Suoraan BMJ:n suosituksen kannalta merkityksellistä on, että Diez ym. raportoivat 107 SCH-tautia sairastavasta henkilöstä, joita seurattiin kuuden kuukauden välein ja joita ei hoidettu kilpirauhashormonilla, ellei TSH-arvo ollut > 20 mIU/L tai vapaa kilpirauhashormonipitoisuus oli alhainen (9). Keskimääräisen 32 kuukauden seuranta-ajan jälkeen avoin kilpirauhasen vajaatoiminta ilmeni 66,7 %:lla (24/36) potilaista, joiden TSH-arvot olivat 10-19,9 mIU/L, mikä oli huomattavasti enemmän kuin 5,6 %:lla (4/71) potilaista, joiden TSH-arvot olivat 5-9,9 mIU/L (9). TSH:n nousun vaikeusaste ennusti itsenäisesti ja merkitsevästi riskiä kehittyä avoimeksi kilpirauhasen vajaatoiminnaksi sen jälkeen, kun sukupuoli, ikä, oireet, struuma ja kilpirauhasen peroksidaasivasta-aineiden esiintyminen oli korjattu (9). Näin ollen uskomme, että on tärkeää neuvoa potilaita asianmukaisesti biokemiallisen taudin etenemisen riskeistä lähtötilanteen TSH:n nousun vakavuuden mukaan, jotta voidaan helpottaa täysin tietoon perustuvaa hoitopäätöksentekoa ja ohjata taudin seurannan asianmukaista intensiteettiä.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että on olemassa merkittäviä epävarmuustekijöitä (jotka liittyvät näytön epäsuoruuteen ja tunnistamattomiin haittoihin), jotka rajoittavat luottamusta vahvaan suositukseen olla tarjoamatta kilpirauhashormonihoitoa potilaille, joilla on subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta ja joiden TSH-arvo on ≥ 10 mIU/L. Näihin näyttöön liittyviin epävarmuustekijöihin on kiinnitettävä huomiota tätä alaryhmää koskevien suositusten kieliasussa ja vahvuudessa sekä muissa suuntaviivojen asiaa koskevissa selittävissä osissa.

Vaikka tämän kommentin pääpaino on TSH:n nousun vaikeusasteen huomioon ottamisessa SCH:n levotyroksiinihoitoa koskevassa päätöksenteossa, on tärkeää hoitaa potilasta, ei pelkästään biokemiallista poikkeavuutta (12). Terveydenhuollon ammattihenkilöiden ja potilaiden on siis otettava huomioon muut merkitykselliset tekijät, kuten oireet, liitännäissairaudet, turvallisuus-/tehokkuuskysymykset ja potilaiden arvot/mieltymykset, kun he päättävät SCH:n hoidosta.

1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, ym; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Ohjeet kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon: laatinut American Thyroid Associationin kilpirauhashormonikorvausta käsittelevä työryhmä. Kilpirauhanen. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, ym. 2013 ETA:n ohje: Subkliinisen hypotyreoosin hoito. Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, ym; Thyroid Studies Collaboration. Subkliininen hypotyreoosi ja sepelvaltimotaudin ja kuolleisuuden riski. JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama.2010.1361.
4)Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subkliininen kilpirauhasen toimintahäiriö ja sydämen vajaatoimintatapahtumien riski: yksittäisen osallistujan tietojen analyysi kuudesta prospektiivisesta kohortista. Circulation. 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. Korreloivatko kilpirauhasen vajaatoiminnan perinteiset oireet biokemiallisen sairauden kanssa? J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence. Clinical Knowledge Summaries. Subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta (ei-raskaana). 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, ym. Tyreoidihormonihoidon yhteys elämänlaatuun ja kilpirauhasen toimintaan liittyviin oireisiin potilailla, joilla on subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta (subclinical hypothyroidism): systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. JAMA 2018;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Spontaani subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta yli 55-vuotiailla potilailla: analyysi luonnollisesta kulusta ja avoimen kilpirauhasen vajaatoiminnan kehittymisen riskitekijöistä. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Prospektiivinen tutkimus subkliinisen hypotyreoosin spontaanista kulusta: Tyrotropiinin, kilpirauhasreservin ja kilpirauhasvasta-aineiden ennustearvo. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. Subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan luonnollinen historia iäkkäillä: sydän- ja verisuoniterveystutkimus. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction: treating patients not numbers. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.