Résultats
THE DUTCH PPD-II/III PHENOTYPE
Sept familles investiguées étaient affectées avec un phénotype similaire de PPD-II/III selon Temtamy et McKusick10. Une description détaillée du phénotype a été fournie ailleurs.13 Nous avons eu l’occasion d’examiner 298 sujets dont 138 étaient affectés, 94 étaient des frères et sœurs non affectés et 66 étaient des partenaires sains de sujets affectés. Au moyen d’une enquête généalogique, toutes les familles affectées ont pu être reliées à un seul couple ancestral commun qui a vécu il y a environ 200 ans (fig 1).
LE PHÉNOTYPE BRITANNIQUE
Dix probands ont été initialement déterminés et semblaient être membres de la même famille. D’après les antécédents familiaux, 28 des 81 sujets étaient atteints. Vingt-cinq membres de la famille ont été examinés personnellement. Quinze d’entre eux étaient atteints, cinq étaient des parents non atteints et cinq étaient des partenaires sains de sujets atteints qui avaient des enfants atteints. Le mode d’hérédité était autosomique dominant avec une pénétrance complète et une expression variable. Tous les membres de la famille affectés présentaient une hexadactylie des quatre extrémités, avec des pouces opposables ou non.
Dans le « phénotype du pouce opposable » (fig 2), un pouce complètement développé est placé dans un plan « pouce » normal avec un angle de 90° par rapport aux rayons digitaux. Les muscles thénariens sont bien développés et la fonction d’opposition n’est pas significativement altérée. À la radiographie, le pouce présente un aspect biphalangien ou triphalangien, mais sans augmentation notable de la longueur. Les doigts surnuméraires sont toujours localisés entre le pouce et l’index, partiellement tournés vers le plan du pouce.
Le phénotype « opposable » dans la descendance britannique.
Dans le « phénotype non opposable » (fig 3), les pouces sont petits et hypoplasiques. Les « seconds » rayons digitaux ont l’apparence d’un index complètement développé. Tous les doigts sont placés dans le même plan. La musculature thénar est hypoplasique et les pouces ne sont capables que de « pseudo-opposition ».
Le phénotype « non-opposable » dans la descendance britannique. La photographie a été prise en postopératoire. Seule l’amputation de l’extra-rayon préaxial a été réalisée. Aucune autre chirurgie reconstructive n’a été effectuée.
Tous les sujets atteints présentaient une hexadactylie des deux pieds. Le rayon surnuméraire est localisé entre le gros et le deuxième orteil. Sur le rayon onx, l’orteil surnuméraire est biphalangien et a généralement l’apparence d’un hallux quelque peu hypoplasique (dupliqué). Le phénotype de cette famille peut être classé comme PPD-II/III.
Toutes les personnes affectées dans cette famille partageaient un haplotype commun pour les quatre marqueurs. Cependant, cet haplotype était différent de celui des autres familles de cette étude (fig 4A).
Pedigrees de familles PPD-II/III avec haplotype pour les marqueurs D7S550, D7S2465, D7S559, et D7S2423 (de haut en bas). (A) Famille britannique. (B) Famille turque. (C) Famille cubaine A. (D) Famille cubaine B. Les symboles remplis représentent les sujets affectés. Le 0 à côté de IV.4 dans (C) représente la dysplasie/aplasie supplémentaire du radius et du tibia. Le + à côté de VI.1 dans (D) représente un phénotype supplémentaire de scaphocéphalie. Les symboles partiellement remplis dans (D) avec le quart supérieur gauche rempli représentent la duplication des pouces, le quart supérieur droit représente la brachydactylie, et le quart inférieur droit représente la duplication des gros orteils.
LE PHÉNOTYPE TURC
Selon l’histoire familiale, 21 sujets sur 51 étaient affectés. Quinze sujets atteints, 12 parents non atteints et cinq partenaires sains de sujets atteints ayant eu des enfants atteints ont été examinés.
Tous les membres de la famille atteints présentaient un phénotype étonnamment similaire d’hexadactylie des mains et des pieds (fig 5). Le premier rayon digital était trop long pour un pouce et était tourné dans le « plan du pouce ». Sur le rayon X, le pouce était triphalangien, avec une phalange supplémentaire rectangulaire entièrement développée et un os métacarpien long et mince. Il n’y avait pas d’os sésamoïde, ce qui correspondait au constat clinique d’une éminence thénar modérément développée et d’une atteinte modérée de l’opposition. Le deuxième rayon digital avait l’apparence d’un index complètement développé. Il était difficile de distinguer si le doigt dupliqué avait l' »identité » d’un index ou d’un majeur.
Le « phénotype turc ».
Sur la radiographie des pieds, le doigt surnuméraire était situé entre le gros et le deuxième orteil. Là encore, l’identité du rayon dupliqué a posé des difficultés compte tenu du fait que chez certains sujets, il contenait deux et chez d’autres sujets atteints trois phalanges.
Tous les sujets atteints étaient affectés de manière symétrique, avec une faible variation intra et interpersonnelle du phénotype. Le phénotype de cette famille peut être classé comme PPD-II/III. Les patients partageaient un haplotype commun pour tous les marqueurs, mais pas avec les autres familles de cette étude (fig4B).
Les PHÉNOTYPES CUBAINS
Famille A
Six des 11 membres de cette famille étaient atteints de polydactylie préaxiale des mains et des pieds. Toutes les personnes affectées présentaient un phénotype très similaire de pouces triphalangiens bilatéraux, non opposables, et de polydactylie préaxiale des deux pieds. Aucune autre malformation n’a été enregistrée. Le phénotype commun de cette famille peut être classé comme PPD-II/III.
Le proband décrit précédemment présentait un phénotype beaucoup plus sévère.17 Les deux extrémités supérieures présentaient un léger degré de dysplasie radiale, associé à une hexadactylie de la main gauche, et un pouce triphalangien non opposable sur la main droite pentadactylique (fig6, IV.4 dans fig 4C). Tous les rayons digitaux des extrémités supérieures avaient trois phalanges et étaient placés dans le même plan. L’hypoplasie thénar était sévère sur les deux mains. En outre, il y avait une syndactylie cutanée entre le premier, le deuxième et le troisième rayon digital de la main gauche. Sur le rayon onx, le quatrième métacarpien de la main droite présentait une duplication partielle sous forme de bifurcation.
Proband de la famille cubaine A. Notez l’hexadactylie de la main gauche et un pouce triphalangien non opposable sur la main droite pentadactyle ; notez également la courbure sévère des extrémités inférieures avec absence bilatérale du tibia et polydactylie préaxiale des deux pieds.
Les deux extrémités inférieures étaient courtes, avec absence bilatérale du tibia, courbure sévère des jambes inférieures et polydactylie préaxiale des deux pieds. Le pied droit avait six rayons digitaux, qui correspondaient à six os métatarsiens sur la radiographie. Le pied gauche avait sept rayons digitaux à la radiographie accompagnés de seulement cinq os métatarsiens. Les deux doigts surnuméraires « flottants » étaient situés entre le gros et le deuxième orteil.
Cette famille est trop petite pour obtenir un score de logement significatif supérieur à 3 à elle seule. Cependant, tous les membres de la famille affectés partagent un haplotype commun, et aucun des sujets non affectés ne partage cet haplotype résultant en des scores lod positifs pour les quatre marqueurs, indiquant que cette famille est très probablement liée à 7q36. IV.2 montre une recombinaison avec le marqueur D7S2423. Le proband sévèrement affecté a montré le même haplotype de maladie que tous les autres membres affectés de la famille (fig4C). L’haplotype « maladie » était différent de celui des autres familles étudiées.
Famille B
Nous avons eu l’occasion d’examiner 52 sujets dont 32 étaient atteints, 14 étaient des frères et sœurs non atteints et six étaient des partenaires sains des sujets atteints. Le phénotype consistait en un pouce triphalangien en forme de doigt opposable en association avec un rayon supplémentaire préaxial qui ressemblait généralement à un pouce hypoplasique. Le phénotype commun de cette famille peut être classé comme PPD-II/III.
Le sujet VI.1 présentait le phénotype PPD décrit ci-dessus sur sa main et son pied gauche. La main droite présentait six métacarpiens bien développés avec une hypoplasie des phalanges moyennes et distales. Sur le pied droit, seuls le gros et le petit orteil étaient bien développés, tandis que les orteils moyens ne comportaient que les os métatarsiens et des phalanges proximales hypoplasiques. En outre, ce sujet présentait également une légère scaphocéphalie. Aucun autre parent ne présentait de craniosynostoses. Le sujet V.12 présentait une brachydactylie de type C des deux pieds, sans polydactylie. Le sujet VI.5 avait une duplication complète des deux pouces ou PPD-I (fig 7), mais il n’y avait pas de triphalangisme. Le pouce cubital présentait un métacarpien long et complètement développé avec une phalange proximale et distale bien développée. Le pouce radial présentait un métacarpien plus court, ressemblant plutôt à un pouce, avec des phalanges proximale et distale légèrement hypoplasiques. Le sujet IV.5 présentait une PPD de type I des pieds ou une duplication des gros orteils. Tous les sujets atteints de polydactylie présentaient également une hexadactylie des pieds. Rayon onx, le rayon supplémentaire était localisé entre le gros et le second orteil et contenait deux phalanges.
Rayon X de V.15 affecté de PPD type I de la famille cubaine B.
Tous les sujets affectés partageaient un haplotype commun, différent des autres familles de cette étude, à l’exception de V.12 affecté de brachydactylie (fig 4D). La raison de l’apparition de malformations congénitales supplémentaires dans cette famille en dehors de la polydactylie est restée obscure.
FAMILLE DE PPD-I NEERLANDAISE
En raison de la découverte de PPD-I dans la famille cubaine B, nous avons inclus une autre famille dans laquelle PPD-I est apparu dans notre étude. Le proband néerlandais atteint de polydactylie préaxiale de type I provenait d’une famille affectée de polydactylie pré et postaxiale. Vingt-trois membres de la famille ont été examinés personnellement. Seize sujets étaient des parents non affectés, deux étaient des partenaires sains de sujets affectés qui avaient des enfants affectés, et cinq présentaient un phénotype de polydactylie. Le proband présentait des gros orteils larges, qui, à la radiographie, semblaient être causés par une duplication complète des éléments osseux. Aux deux mains, ce sujet présentait des pouces larges avec une clinodactylie ulnaire dans les articulations interphalangiennes. À la radiographie, aucune duplication n’était visible, mais les phalanges proximales et distales étaient larges et trapézoïdales. Le père et le frère du proband ne présentaient que des duplications de leurs gros orteils. Deux sujets du pedigree présentaient uniquement une polydactylie postaxiale unilatérale de type B de la main droite. Aucune autre malformation n’a été constatée. Cette famille était trop petite pour obtenir des preuves significatives de liaison, mais nous avons testé les marqueurs du chromosome 7q36 sur la branche familiale affectée par la PPD de type I, en excluant les sujets présentant la polydactylie postaxiale, et n’avons trouvé aucune ségrégation des allèles du marqueur avec la maladie (données non présentées), ce qui indique que la PPD-I peut être causée par plus d’un locus génétique.