IL FENOTIPO BRITANNICO

Dieci probandi sono stati originariamente accertati e sono sembrati essere membri della stessa famiglia. Secondo l’anamnesi familiare, 28 soggetti su 81 erano affetti. Venticinque membri della famiglia sono stati esaminati personalmente. Quindici di loro erano affetti, cinque erano parenti non affetti e cinque erano partner sani di soggetti affetti che avevano figli affetti. Il modello di eredità era autosomico dominante con penetranza completa ed espressione variabile. Tutti i membri della famiglia affetti avevano esadattilia di tutte e quattro le estremità, con pollici opponibili o non opponibili.

Nel “fenotipo pollice opponibile” (fig 2), un pollice completamente sviluppato è posto in un normale piano “pollice” con un angolo di 90° rispetto ai raggi digitali. I muscoli thenar sono ben sviluppati e la funzione di opposizione non è significativamente compromessa. Alla radiografia, il pollice mostra un aspetto bifalangeo o trifalangeo, ma senza un aumento notevole della lunghezza. Le dita soprannumerarie sono sempre localizzate tra il pollice e l’indice, parzialmente ruotate verso il piano del pollice.

Nel “fenotipo non opponibile” (fig 3), i pollici sono piccoli e ipoplastici. I “secondi” raggi digitali hanno l’aspetto di un indice completamente sviluppato. Tutte le dita sono posizionate nello stesso piano. La muscolatura thenar è ipoplastica e i pollici sono solo capaci di “pseudo-opposizione”.

Tutti i soggetti affetti hanno mostrato esadattilia di entrambi i piedi. Il raggio soprannumerario è localizzato tra l’alluce e il secondo dito del piede. Al sesto raggio, l’alluce soprannumerario è bifalangeo e di solito ha l’aspetto di un alluce un po’ ipoplasico (duplicato). Il fenotipo di questa famiglia può essere classificato come PPD-II/III.

Tutte le persone affette in questa famiglia hanno condiviso un aplotipo comune per tutti e quattro i marcatori. Tuttavia, questo aplotipo era diverso da quello nelle altre famiglie in questo studio (fig 4A).

IL FENOTIPO TURCO

Secondo la storia familiare, 21 dei 51 soggetti erano affetti. Sono stati esaminati quindici soggetti affetti, 12 parenti non affetti e cinque partner sani di soggetti affetti che avevano figli affetti.

Tutti i membri della famiglia affetti avevano un fenotipo sorprendentemente simile di esadattilia di entrambe le mani e piedi (fig. 5). Il primo raggio digitale era troppo lungo per un pollice ed era ruotato nel “piano del pollice”. Al primo raggio, il pollice era trifalangeo, con una falange extra rettangolare completamente sviluppata e un osso metacarpale lungo e sottile. Non c’erano ossa sesamoidi, il che corrispondeva al riscontro clinico di un’eminenza thenar moderatamente sviluppata e di una moderata compromissione dell’opposizione. Il secondo raggio digitale aveva l’aspetto di un indice completamente sviluppato. Era difficile distinguere se il dito duplicato avesse l'”identità” di un indice o di un medio.

Alla radiografia dei piedi, il dito soprannumerario era situato tra l’alluce e il secondo dito. Ancora una volta, l’identità del raggio duplicato ha causato difficoltà in considerazione del fatto che in alcuni soggetti conteneva due e in altri soggetti affetti tre falangi.

Tutti i soggetti affetti erano simmetricamente affetti, con poca variazione intra- e interpersonale nel fenotipo. Il fenotipo di questa famiglia può essere classificato come PPD-II/III. I pazienti hanno condiviso un aplotipo comune per tutti i marcatori, ma non con nessuna delle altre famiglie in questo studio (fig4B).

I FENOTIPI CUBANI

Famiglia A

Sei degli 11 membri di questa famiglia erano affetti da polidattilia preassiale di mani e piedi. Tutte le persone colpite hanno mostrato un fenotipo molto simile di pollici trifalangei bilaterali, non opponibili, e polidattilia preassiale di entrambi i piedi. Non sono state registrate altre malformazioni. Il fenotipo comune di questa famiglia può essere classificato come PPD-II/III.

Il probando precedentemente descritto ha mostrato un fenotipo molto più grave.17 Entrambe le estremità superiori avevano un grado lieve di displasia radiale, associato con esadattilia della mano sinistra, e un pollice trifalangeo non opponibile sulla mano destra pentadattilo (fig6, IV.4 in fig 4C). Tutti i raggi digitali delle estremità superiori avevano tre falangi ed erano posizionati nello stesso piano. L’ipoplasia Thenar era grave su entrambe le mani. Inoltre, c’era sindattilia cutanea tra il primo, secondo e terzo raggio digitale della mano sinistra. Il quarto metacarpo della mano destra mostrava una duplicazione parziale sotto forma di biforcazione.

Entrambe le estremità inferiori erano corte, con assenza bilaterale della tibia, grave curvatura delle gambe inferiori, e polidattilia preassiale di entrambi i piedi. Il piede destro aveva sei raggi digitali, che corrispondevano a sei ossa metatarsali ai raggi X. Il piede sinistro aveva sette raggi digitali ai raggi X accompagnati da solo cinque ossa metatarsali. Le due cifre soprannumerarie “fluttuanti” erano situate tra l’alluce e il secondo dito del piede.

Questa famiglia è troppo piccola per ottenere un punteggio lod significativo di più di 3 da sola. Tuttavia, tutti i membri della famiglia affetti condividono un aplotipo comune, e nessuno dei soggetti non affetti condivide questo aplotipo risultando in punteggi lod positivi per tutti e quattro i marcatori, indicando che questa famiglia è molto probabile essere legata a 7q36. IV.2 mostra una ricombinazione con il marcatore D7S2423. Il probando gravemente affetto ha mostrato lo stesso aplotipo di malattia di tutti gli altri membri della famiglia affetti (fig4C). L’aplotipo “malattia” era diverso da quello delle altre famiglie studiate.

Famiglia B

Abbiamo avuto la possibilità di esaminare 52 soggetti di cui 32 erano affetti, 14 erano fratelli non affetti, e sei erano partner sani dei soggetti affetti. Il fenotipo consisteva nel pollice trifalangeo simile a quello delle dita opponibili in associazione con un raggio extra preassiale che di solito assomigliava a un pollice ipoplasico. Il fenotipo comune di questa famiglia può essere classificato come PPD-II/III.

Il soggetto VI.1 ha mostrato il fenotipo PPD sopra descritto sulla mano e sul piede sinistro. La mano destra mostrava sei metacarpi ben sviluppati con ipoplasia delle falangi medie e distali. Sul piede destro, solo le dita grandi e piccole erano ben sviluppate, mentre le dita medie consistevano solo di ossa metatarsali e falangi prossimali ipoplasiche. Inoltre, questo soggetto aveva anche una lieve scafocefalia. Nessun altro parente aveva craniosinostosi. Il soggetto V.12 aveva brachidattilia di tipo C di entrambi i piedi e nessuna polidattilia. Il soggetto VI.5 aveva una duplicazione completa di entrambi i pollici o PPD-I (fig. 7), ma non c’era trifalangismo. Il pollice ulnare mostrava un metacarpo lungo e completamente sviluppato con una falange prossimale e distale ben sviluppata. Il pollice radiale mostrava un metacarpo piuttosto simile al pollice, più corto, con falangi prossimali e distali leggermente ipoplasiche. Il soggetto IV.5 aveva PPD di tipo I dei piedi o duplicazione degli alluci. Tutti i soggetti affetti da polidattilia avevano anche esadattilia dei piedi. Sul raggio X, il raggio extra era localizzato tra l’alluce e il secondo dito e conteneva due falangi.

Tutti i soggetti affetti condividevano un aplotipo comune, diverso dalle altre famiglie in questo studio, tranne V.12 affetto da brachidattilia (fig 4D). La ragione della comparsa di ulteriori malformazioni congenite in questa famiglia, a parte la polidattilia, è rimasta poco chiara.

FAMIGLIA OLANDESE PPD-I

A causa del ritrovamento di PPD-I nella famiglia cubana B, abbiamo incluso un’altra famiglia in cui si è verificato PPD-I nel nostro studio. Il probando olandese con polidattilia preassiale di tipo I proveniva da una famiglia affetta da polidattilia pre e postassiale. Ventitré membri della famiglia sono stati esaminati personalmente. Sedici soggetti erano parenti non affetti, due erano partner sani di soggetti affetti che avevano figli affetti, e cinque hanno mostrato un fenotipo polidattilia. Il probando ha mostrato ampi alluci, che ai raggi X sembravano essere causati da una completa duplicazione degli elementi ossei. Su entrambe le mani, questo soggetto ha mostrato pollici larghi con clinodattilia ulnare nelle articolazioni interfalangee. Ai raggi X non si vedeva alcuna duplicazione, ma c’erano falangi prossimali larghe e trapezoidali e falangi distali larghe. Il padre e il fratello del probando hanno mostrato solo duplicazioni dei loro alluci. Due soggetti del pedigree hanno mostrato solo una polidattilia postaxiale unilaterale di tipo B della mano destra. Non sono state trovate altre malformazioni. Questa famiglia era troppo piccola per ottenere prove significative per il collegamento, ma abbiamo testato i marcatori del cromosoma 7q36 sul ramo della famiglia colpito dalla PPD di tipo I, escludendo i soggetti con la polidattilia postaxiale, e non abbiamo trovato alcuna segregazione degli alleli del marcatore con la malattia (dati non mostrati), indicando che PPD-I può essere causato da più di un locus genetico.